Vaiheen 2 tutkimus Axicabtagene Ciloleucelista ja Glofitamabista toisen linjan hoitona uusiutuneille tai refraktaarisille potilaille, joilla on suuri B-soluinen lymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti todistettu CD19- ja CD20-positiivinen LBCL, mukaan lukien transformaatio indolenteista lymfoomista.

• sinulla on sairaus, joka on refsistentti tai uusiutunut <=12 kuukautta ensilinjan kemoimmunoterapian päättymisen jälkeen

  • Refraktorinen sairaus, joka määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR) ensilinjan hoitoon; osallistujat, jotka eivät siedä ensilinjan hoitoa, suljetaan pois

• Progressiivinen sairaus (PD) paras vaste ensilinjan hoitoon
• Stabiili sairaus (SD) on paras vaste vähintään 4 ensilinjan hoitojakson jälkeen (esim. 4 R-CHOP-sykliä)

• Osittainen vaste (PR) parhaana vasteena vähintään 6 syklin jälkeen, ja biopsialla todistettu jäännössairaus tai taudin eteneminen ≤ 12 kuukautta hoidon päättymisestä

  • Relapsoitunut sairaus, joka määritellään CR:ksi ensilinjan hoitoon, jota seuraa biopsialla todistettu taudin uusiutuminen ≤ 12 kuukauden kuluttua ensilinjan hoidon päättymisestä.

• Osallistujien on täytynyt saada ensilinjan hoitoa, mukaan lukien:

  • Monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine
  • Antrasykliiniä sisältävä kemoterapia-ohjelma
• Ikä 18 tai vanhempi
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤2.
• Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollan määräämää sairaalahoitoa ensimmäisen glofitamabin annoksen jälkeen.

• Riittävä luuytimen, munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/μL
  • Verihiutalemäärä joko ≥ 75 000/μl tai > 50K, jos todettu luuytimen lymfoottinen osallisuus
  • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 100/μL
  • Kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft Gaultin arvioiden mukaan) ≥ 30 ml/min
  • Seerumin alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 normaalin yläraja (ULN)
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl, paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä
  • Sydämen ejektiofraktio ≥ 45 %, ei näyttöä sydänpussin effuusiosta (paitsi jälkiä tai fysiologisia), joka on määritetty kaikukuvauksella (ECHO), eikä kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä
  • Ei kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota
  • Perustason happisaturaatio > 92 % huoneilmasta
• Aiemmasta systeemisestä hoidosta on oltava kulunut vähintään 2 viikkoa silloin, kun osallistujille suunnitellaan leukafereesia.
• Aiemmasta hoidosta johtuvat toksisuus on palautettava asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi (paitsi kliinisesti ei-merkittävissä toksisuuksissa, kuten hiustenlähtö).
• Ei epäillä keskushermoston (CNS) osallisuutta lymfoomaan.
• Osallistujien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan protokollan määräämää sairaalahoitoa ensimmäisen glofitamabi-annoksen ja axi-celin antamisen yhteydessä.
• Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Tällä hetkellä hoidossa olevat HCV-infektiopotilaat ovat kelvollisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.
• Osallistujat, joilla on hoidettu sekundaarinen keskushermoston lymfooma, ovat kelvollisia, jos keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeinen aivokuvaus ei osoita merkkejä sairaudesta.
• Osallistujat, joilla on pahanlaatuinen kasvain ≤ 2 vuotta ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Osallistujilla ei tulisi olla aktiivisia sydänoireita ja ejektiofraktion >45 %, ja sydämen toiminnan kliininen riskiarviointi on luokkaa 2B tai parempi New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa iässä vähintään 2 vuotta, ei pidetä hedelmällisessä iässä).
• Osallistujien on suostuttava joko pysymään täysin raittiina tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa seulonnasta, kunnes vähintään 3 kuukautta obinututsumabi-esihoidon jälkeen tai 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen ( kumpi on pidempi), jos osallistujat ovat miehiä. Jos osallistuja on nainen, tehokasta ehkäisyä tulee käyttää vähintään 18 kuukauden ajan obinututsumabi-esihoidon jälkeen tai 2 kuukautta viimeisen glofitamabiannoksen jälkeen (sen mukaan kumpi on pidempi).

• Miesten, joita hoidetaan tai otetaan mukaan tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta glofitamabin syklin 6 (C6) päättymisen jälkeen, ja heidän on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tämän aikana. sama aika.

  • Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen koko kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

• Autoimmuuni sairaus:

  • Osallistujat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Osallistujat, joilla on ollut sairauteen liittyvä immuunitrombosytopeeninen purppura tai autoimmuuni hemolyyttinen anemia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen.
  • Osallistujat, joilla on ollut tyypin I diabetes ja jotka ovat hyvin hallinnassa (määritelty hemoglobiini A1c < 8 % ja ei virtsan ketoasidoosia), ovat kelvollisia.
  • Osallistujat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:
• Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja
• Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
• Osallistujat, joilla on ollut aivohalvaus ja jotka eivät ole kokeneet aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä kohtausta viimeisen 2 vuoden aikana ja joilla ei ole tutkijan arvioiden mukaan jäljellä olevia neurologisia puutteita

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi CAR T-soluhoito tai glofitamabihoito.
• Vaikea, välitön yliherkkyysreaktio, joka johtuu aminoglykosideista.
• Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, joka on hallitsematon tai vaatii sairaalahoitoa ja/tai suonensisäisiä (IV) mikrobilääkkeitä hoidettavaksi neljän viikon sisällä hoidon aloittamisesta, tai epäillään sitä; yksinkertainen virtsatietulehdus ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon ja neuvoteltuaan sponsorin lääkärin kanssa.
• Aiemmin hallitsematon ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (HIV+-potilaita ei suljeta pois tutkimuksesta, jos heidän CD4-arvonsa on ≥ 200/µl, he saavat stabiilia antiretroviraalista hoitoa vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimukseen tuloa ja heillä on havaitsematon viruskuorma ) tai akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio; potilaiden, joilla on ollut hepatiittiinfektio, on täytynyt poistaa infektionsa standardin serologisen ja geneettisen testauksen mukaisesti nykyisten Infectious Diseases Society of America -ohjeiden mukaisesti.
• Minkä tahansa asuinlinjan tai viemärin läsnäolo (esim. perkutaaninen nefrostomiaputki, Foley-katetteri, sappitiehye tai keuhkopussin/vatsakalvon/perikardiaalikatetri); erilliset keskuslaskimokatetrit, kuten Port-A-Cath®- tai Hickman®-katetri, ovat sallittuja.
• Osallistujat, joilla on havaittavissa olevia aivo-selkäydinnesteen pahanlaatuisia soluja, aivoetastaasseja tai aktiivista keskushermoston lymfoomaa.
• Aiempi keskushermoston häiriö tai esiintyminen, kuten kohtaushäiriö, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
• Osallistujat, joilla on sydänlymfooma.
• Aiempi merkittävä tai laaja sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin luokan III tai IV sydänsairaus tai objektiivisen arvioinnin luokka C tai D, sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris.
• Kiireellisen hoidon tarve kasvaimen massavaikutusten vuoksi (esim. verisuonten kompressio, suolen tukkeutuminen tai transmuraalinen mahalaukun vaikutus).
• Primaarinen immuunipuutos.
• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, sydänlihastulehdus, keuhkotulehdus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin-Barrén oireyhtymä, Guillainin oireyhtymä , multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti
• Oireellinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
• Mikä tahansa sairaus, joka todennäköisesti häiritsee tutkimushoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin axi-cel, glofitamab, obinututsumabi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen Gpt-infuusiota tai ennakointi, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana. (Huomaa: Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana). Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. Flumist®) missään vaiheessa tutkimushoitojakson aikana.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet aiemmasta syövänvastaisesta terapiasta johtuvista haittavaikutuksista (eli joilla on jäännöstoksisuus > aste 1) kaljuutta lukuun ottamatta.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät. Naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisilla vähintään 2 vuotta, ei katsota olevan hedelmällisessä iässä.
• Osallistujat, jotka eivät ole halukkaita harjoittamaan ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen aikana ja 4 kuukautta glofitamabin C6-hoidon päättymisen jälkeen.
• Tutkijan arvion mukaan osallistuja ei todennäköisesti suorita kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai menettelyjä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä osallistumisen tutkimusvaatimuksia.
• Osallistujat, joilla on tunnettu tai epäilty HLH-historia
• Osallistujat, joilla tiedetään tai epäillään kroonista aktiivista EBV- tai CMV-infektiota
• Aikaisempi hoito systeemisillä immunoterapeuttisilla aineilla, mukaan lukien mutta ei rajoittuen radioimmunokonjugaatit, vasta-aine-lääkekonjugaatit, immuuni/sytokiinit ja monoklonaaliset vasta-aineet (esim. anti-CTLA4, anti-PD1 ja anti-PDL1) 4 viikon tai viiden puoliintumisajan sisällä ennen Gpt-infuusiota sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
• Aiempi kiinteä elinsiirto
• Osallistujat, joilla on vahvistettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
• Nykyinen tai aiempi keskushermostosairaus, kuten aivohalvaus, epilepsia, keskushermoston vaskuliitti tai hermostoa rappeuttava sairaus
• SARS-CoV-2-infektion diagnoosi 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa, mukaan lukien oireeton SARS-CoV-2-infektio.