Une étude de phase 2 sur l'Axicabtagene Ciloleucel et le Glofitamab comme traitement de deuxième intention pour les patients en rechute ou réfractaires atteints de lymphome à grandes cellules B

Critère d'intégration:

• LBCL CD19 et CD20 positif prouvé histologiquement, y compris la transformation à partir de lymphomes indolents.

• avez une maladie réfractaire ou en rechute <= 12 mois après la fin de la chimio-immunothérapie de première intention

  • Maladie réfractaire définie comme l'absence de réponse complète (RC) au traitement de première intention ; les participants intolérants au traitement de première intention sont exclus

• Maladie évolutive (MP) comme meilleure réponse au traitement de première intention
• Maladie stable (SD) comme meilleure réponse après au moins 4 cycles de traitement de première intention (par exemple, 4 cycles de R-CHOP)

• Réponse partielle (RP) comme meilleure réponse après au moins 6 cycles et maladie résiduelle prouvée par biopsie ou progression de la maladie ≤ 12 mois après la fin du traitement

  • Maladie récidivante définie comme une RC au traitement de première intention suivie d'une rechute de la maladie prouvée par biopsie ≤ 12 mois après la fin du traitement de première intention.

• Les participants doivent avoir reçu un traitement de première intention comprenant :

  • Anticorps monoclonal anti-CD20
  • Un schéma de chimiothérapie contenant des anthracyclines
• 18 ans ou plus
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
• Les participants doivent être disposés et capables de se conformer à l'hospitalisation prescrite par le protocole lors de l'administration de la première dose de glofitamab.

• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, des reins, du foie, des poumons et du cœur, définies comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/μL
  • Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL ou > 50 000 en cas d'atteinte lymphomateuse documentée de la moelle osseuse
  • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 100/μL
  • Clairance de la créatinine (telle qu'estimée par Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
  • Alanine aminotransférase sérique et aspartate aminotransférase ≤ 2,5 limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL, sauf chez les participants atteints du syndrome de Gilbert
  • Fraction d'éjection cardiaque ≥ 45 %, aucun signe d'épanchement péricardique (sauf trace ou physiologique) tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO) et aucun résultat d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatif
  • Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif
  • Saturation de base en oxygène > 92 % dans l'air ambiant
• Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où les participants sont prévus pour la leucaphérèse.
• Les toxicités dues à un traitement antérieur doivent être rétablies au grade 1 ou moins (sauf pour les toxicités cliniquement non significatives telles que l'alopécie).
• Aucune suspicion d'atteinte du système nerveux central (SNC) dans un lymphome.
• Les participants doivent être disposés et capables de se conformer à l'hospitalisation prescrite par le protocole lors de l'administration de la première dose de glofitamab et d'axi-cel.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.
• Les participants atteints d'un lymphome secondaire du SNC traité sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée par le SNC ne montre aucun signe de maladie.
• Participants atteints d'une tumeur maligne ≤ 2 ans, dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental.
• Les participants ne doivent présenter aucun symptôme cardiaque actif et une fraction d'éjection > 45 %, et une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque être de classe 2B ou mieux en utilisant la New York Heart Association Functional Classification.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer).
• Les participants doivent accepter soit de rester complètement abstinents, soit d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces entraînant un taux d'échec < 1 % par an depuis le dépistage jusqu'à au moins 3 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab ( selon la durée la plus longue) si les participants sont des hommes. Si la participante est une femme, une contraception efficace doit être utilisée jusqu'à au moins 18 mois après le prétraitement par l'obinutuzumab ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab (selon la période la plus longue).

• Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du cycle 6 (C6) d'administration de glofitamab, et doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette période. même période.

  • Ne pas s'engager dans une activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables.

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

• Maladie auto-immune:

  • Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les participants ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire lié à une maladie ou d'anémie hémolytique auto-immune peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les participants ayant des antécédents de diabète sucré de type I et bien contrôlés (défini comme un taux d'hémoglobine A1c de dépistage < 8 % et aucune acidocétose urinaire) sont éligibles.
  • Les participants souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :
• L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
• Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux très puissants au cours des 12 mois précédents
• Les participants ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral qui n'ont pas subi d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et qui n'ont aucun déficit neurologique résiduel, tel que jugé par l'investigateur, sont autorisés

Critère d'exclusion:

• Thérapie antérieure par cellules CAR T ou thérapie au glofitamab.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère et immédiate attribuée aux aminosides.
• Présence ou suspicion d'infection fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée ou nécessitant une hospitalisation et/ou des antimicrobiens intraveineux (IV) pour la prise en charge dans les 4 semaines suivant le début du traitement ; une infection simple des voies urinaires et une pharyngite bactérienne non compliquée sont autorisées si elles répondent à un traitement actif et après consultation du moniteur médical du promoteur.
• Antécédents d'infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (les patients VIH+ ne sont pas exclus de l'étude s'ils ont un taux de CD4 ≥ 200/µl, sont sous traitement antirétroviral stable pendant au moins 1 mois avant l'entrée dans l'étude et ont une charge virale indétectable. ) ou une hépatite B ou C active aiguë ou chronique ; les patients ayant des antécédents d'infection par l'hépatite doivent avoir éliminé leur infection comme déterminé par des tests sérologiques et génétiques standard conformément aux directives actuelles de l'Infectious Diseases Society of America.
• Présence de tout canal ou drain dans la ligne d'habitation (par exemple, tube de néphrostomie percutanée, cathéter de Foley à demeure, drain biliaire ou cathéter pleural/péritonéal/péricardique) ; les cathéters d'accès veineux central dédiés, tels qu'un cathéter Port-A-Cath® ou Hickman®, sont autorisés.
• Participants présentant des cellules malignes détectables du liquide céphalo-rachidien, des métastases cérébrales ou un lymphome actif du SNC.
• Antécédents ou présence de troubles du SNC, tels que troubles épileptiques, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
• Participants atteints d'un lymphome cardiaque.
• Antécédents de maladie cardiovasculaire importante ou étendue telle qu'une maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou une évaluation objective de classe C ou D, un infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois, des arythmies instables ou un angor instable.
• Nécessité d'un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale (par exemple, compression des vaisseaux sanguins, occlusion intestinale ou atteinte gastrique transmurale).
• Immunodéficience primaire.
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome de Guillain-Barré , sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite
• Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Toute condition médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'axi-cel, au glofitamab, à l'obinutuzumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la perfusion de Gpt ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. (Remarque : la vaccination contre la grippe doit être administrée uniquement pendant la saison grippale). Les patients ne doivent recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, Flumist®) à aucun moment pendant la période de traitement de l'étude.
• Les participants qui ne se sont pas remis des EI dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui ont des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Femmes en âge de procréer, enceintes ou qui allaitent. Les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer.
• Les participants qui ne souhaitent pas pratiquer le contrôle des naissances pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin du C6 d'administration du glofitamab.
• De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le participant effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou se conforme aux exigences de l'étude pour la participation.
• Participants ayant des antécédents connus ou suspectés de HLH
• Participants présentant une infection chronique active à EBV ou à CMV connue ou suspectée
• Traitement préalable avec des agents immunothérapeutiques systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, des radio-immunoconjugués, des conjugués anticorps-médicament, des immunocytokines et des anticorps monoclonaux (par exemple, anti-CTLA4, anti-PD1 et anti-PDL1) dans un délai de 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la durée la plus courte, avant la perfusion de Gpt.
• Transplantation antérieure d'organe solide
• Participants ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée
• Antécédents actuels ou passés de maladies du SNC, telles qu'un accident vasculaire cérébral, l'épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative
• Diagnostic d'infection par le SRAS-CoV-2 dans les 30 jours précédant le premier traitement à l'étude, y compris l'infection asymptomatique par le SRAS-CoV-2.