Een fase 2-studie van Axicabtagene Ciloleucel en Glofitamab als tweedelijnstherapie voor recidiverende of refractaire patiënten met groot B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen CD19- en CD20-positieve LBCL, inclusief transformatie van indolente lymfomen.

• Als u een ziekte heeft die ongevoelig is voor of terugvalt <=12 maanden na voltooiing van de eerstelijns chemo-immunotherapie

  • Refractaire ziekte gedefinieerd als geen volledige respons (CR) op eerstelijnstherapie; deelnemers die intolerant zijn voor eerstelijnstherapie worden uitgesloten

• Progressieve ziekte (PD) als beste reactie op eerstelijnstherapie
• Stabiele ziekte (SD) als beste respons na ten minste 4 cycli eerstelijnstherapie (bijv. 4 cycli R-CHOP)

• Gedeeltelijke respons (PR) als beste respons na ten minste 6 cycli, en door biopsie bewezen resterende ziekte of ziekteprogressie ≤ 12 maanden na voltooiing van de behandeling

  • Recidiverende ziekte gedefinieerd als CR bij eerstelijnstherapie, gevolgd door door biopsie bewezen terugval van de ziekte ≤ 12 maanden na voltooiing van de eerstelijnstherapie.

• Deelnemers moeten eerstelijnstherapie hebben ontvangen, waaronder:

  • Monoklonaal anti-CD20-antilichaam
  • Een antracyclinebevattend chemotherapieregime
• Leeftijd 18 jaar of ouder
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤2.
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan de door het protocol verplichte ziekenhuisopname na toediening van de eerste dosis glofitamab.

• Adequate beenmerg-, nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/μl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/μl of >50K indien gedocumenteerde lymfomateuze betrokkenheid van het beenmerg
  • Absoluut aantal lymfocyten ≥ 100/μl
  • Creatinineklaring (zoals geschat door Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min
  • Serumalanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤ 2,5 bovengrens van normaal (ULN)
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij deelnemers met het Gilbert-syndroom
  • Cardiale ejectiefractie ≥ 45%, geen bewijs van pericardiale effusie (behalve sporen of fysiologisch) zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO), en geen klinisch significante elektrocardiogram (ECG) bevindingen
  • Geen klinisch significante pleurale effusie
  • Basislijnzuurstofverzadiging > 92% bij kamerlucht
• Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat leukaferese bij de deelnemer wordt gepland.
• Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten worden hersteld tot graad 1 of lager (behalve voor klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia).
• Geen vermoeden van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij lymfoom.
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan de door het protocol verplichte ziekenhuisopname na toediening van de eerste dosis glofitamab en met axi-cel.
• Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
• Deelnemers met behandeld secundair CZS-lymfoom komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na CZS-gerichte therapie geen bewijs van ziekte vertoont.
• Deelnemers met een maligniteit ≤2 jaar, van wie het natuurlijke beloop of de behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren.
• Deelnemers mogen geen actieve hartsymptomen hebben en een ejectiefractie >45%, en een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie moet klasse 2B of beter zijn op basis van de functionele classificatie van de New York Heart Association.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).
• Deelnemers moeten ermee instemmen om óf volledig onthouding te blijven óf twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar vanaf de screening tot ten minste 3 maanden na de voorbehandeling met obinutuzumab of 2 maanden na de laatste dosis glofitamab. welke langer is) als de deelnemer een man is. Als de deelnemer een vrouw is, moet effectieve anticonceptie worden gebruikt tot ten minste 18 maanden na de voorbehandeling met obinutuzumab of tot 2 maanden na de laatste dosis glofitamab (welke van de twee langer is).

• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van cyclus 6 (C6) van de toediening van glofitamab, en moeten tijdens dit onderzoek afzien van het doneren van sperma. dezelfde periode.

  • Het niet deelnemen aan seksuele activiteiten gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van het geneesmiddel is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

• Auto immuunziekte:

  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immuun hemolytische anemie kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek.
  • Deelnemers met een voorgeschiedenis van Type I Diabetes Mellitus die goed onder controle zijn (gedefinieerd als een screening van hemoglobine A1c < 8% en geen urinaire ketoacidose) komen in aanmerking.
  • Deelnemers met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:
• Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
• De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een beroerte die de afgelopen twee jaar geen beroerte of TIA hebben gehad en geen resterende neurologische stoornissen hebben, zoals beoordeeld door de onderzoeker, mogen

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere CAR T-celtherapie of glofitamab-therapie.
• Voorgeschiedenis van ernstige, onmiddellijke overgevoeligheidsreactie toegeschreven aan aminoglycosiden.
• Aanwezigheid of vermoeden van schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of waarvoor ziekenhuisopname en/of intraveneuze (IV) antimicrobiële middelen nodig zijn voor behandeling binnen 4 weken na aanvang van de behandeling; eenvoudige urineweginfectie en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op een actieve behandeling en na overleg met de medische monitor van de sponsor.
• Voorgeschiedenis van ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV+-patiënten worden niet van het onderzoek uitgesloten als ze een CD4-telling ≥ 200/μl hebben, gedurende ten minste 1 maand vóór deelname aan het onderzoek een stabiele antiretrovirale therapie ondergaan en een niet-detecteerbare virale lading hebben ) of acute of chronische actieve hepatitis B- of C-infectie; Patiënten met een voorgeschiedenis van een hepatitis-infectie moeten van hun infectie zijn genezen, zoals bepaald door standaard serologische en genetische tests volgens de huidige richtlijnen van de Infectious Diseases Society of America.
• Aanwezigheid van iets in de huislijn of drain (bijv. percutane nefrostomiebuis, verblijfskatheter van Foley, galdrain of pleurale/peritoneale/pericardiale katheter); speciale katheters voor centrale veneuze toegang, zoals een Port-A-Cath®- of Hickman®-katheter, zijn toegestaan.
• Deelnemers met detecteerbare kwaadaardige cellen in het hersenvocht, hersenmetastasen of actief CZS-lymfoom.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een stoornis van het centrale zenuwstelsel, zoals convulsies, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is.
• Deelnemers met betrokkenheid van hartlymfoom.
• Voorgeschiedenis van significante of uitgebreide hart- en vaatziekten zoals New York Heart Association klasse III of IV hartziekte of objectieve beoordeling klasse C of D, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris.
• Noodzaak van urgente therapie vanwege tumormassa-effecten (bijv. compressie van bloedvaten, darmobstructie of transmurale maagbetrokkenheid).
• Primaire immuundeficiëntie.
• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom , multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis
• Voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden na inschrijving.
• Elke medische aandoening die waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling zal verstoren.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als axi-cel, glofitamab, obinutuzumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór Gpt-infusie of de verwachting dat een dergelijk levend verzwakt vaccin tijdens het onderzoek nodig zal zijn. (Opmerking: griepvaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven). Patiënten mogen op geen enkel moment tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek een levend, verzwakt griepvaccin (bijv. Flumist®) krijgen.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (dat wil zeggen, resterende toxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens twee jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vruchtbaar.
• Deelnemers die niet bereid zijn anticonceptie toe te passen gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de C6-toediening van glofitamab.
• Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de deelnemer alle volgens het protocol vereiste studiebezoeken of -procedures zal voltooien, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.
• Deelnemers met een bekende of vermoedelijke voorgeschiedenis van HLH
• Deelnemers met bekende of vermoedelijke chronische actieve EBV- of CMV-infectie
• Voorafgaande behandeling met systemische immunotherapeutische middelen, inclusief maar niet beperkt tot radio-immuunconjugaten, antilichaam-geneesmiddelconjugaten, immuun-/cytokinen en monoklonale antilichamen (bijv. anti-CTLA4, anti-PD1 en anti-PDL1) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat korter is, vóór Gpt-infusie.
• Eerdere orgaantransplantatie
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
• Huidige of vroegere geschiedenis van CZS-ziekte, zoals beroerte, epilepsie, CZS-vasculitis of neurodegeneratieve ziekte
• Diagnose van SARS-CoV-2-infectie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling, inclusief asymptomatische SARS-CoV-2-infectie.