En fase 2-studie av Axicabtagene Ciloleucel og Glofitamab som andrelinjebehandling for residiverende eller refraktære pasienter med storcellet B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bevist CD19- og CD20-positiv LBCL, inkludert transformasjon fra indolente lymfomer.

• Har sykdom som er refraktær eller residiverende <=12 måneder etter fullført førstelinjekjemoimmunterapi

  • Refraktær sykdom definert som ingen fullstendig respons (CR) på førstelinjebehandling; deltakere som er intolerante overfor førstelinjebehandling er ekskludert

• Progressiv sykdom (PD) som beste respons på førstelinjebehandling
• Stabil sykdom (SD) som beste respons etter minst 4 sykluser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 sykluser med R-CHOP)

• Delvis respons (PR) som beste respons etter minst 6 sykluser, og biopsipåvist gjenværende sykdom eller sykdomsprogresjon ≤ 12 måneder fra fullført behandling

  • Tilbakefallende sykdom definert som CR til førstelinjebehandling etterfulgt av biopsipåvist sykdomstilfall ≤ 12 måneder etter fullført førstelinjebehandling.

• Deltakerne må ha mottatt førstelinjebehandling inkludert:

  • Anti-CD20 monoklonalt antistoff
  • Et antracyklinholdig kjemoterapiregime
• Alder 18 år eller eldre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤2.
• Deltakerne må være villige og i stand til å overholde protokollpålagt sykehusinnleggelse ved administrering av den første dosen glofitamab.

• Tilstrekkelig benmarg-, nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/μL
  • Blodplateantall enten ≥ 75 000/μL eller >50K hvis dokumentert lymfomatøs involvering av benmarg
  • Absolutt antall lymfocytter ≥ 100/μL
  • Kreatininclearance (som estimert av Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min.
  • Serumalaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 2,5 øvre normalgrense (ULN)
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, bortsett fra hos deltakere med Gilberts syndrom
  • Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 45 %, ingen tegn på perikardiell effusjon (unntatt spor eller fysiologisk) som bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn
  • Ingen klinisk signifikant pleural effusjon
  • Baseline oksygenmetning > 92 % på romluft
• Minst 2 uker må ha gått siden tidligere systemisk behandling på det tidspunktet deltakerne planlegges for leukaferese.
• Toksisiteter på grunn av tidligere behandling må gjenopprettes til grad 1 eller mindre (unntatt klinisk ikke-signifikante toksisiteter som alopecia).
• Ingen mistanke om involvering av sentralnervesystemet (CNS) ved lymfom.
• Deltakerne må være villige og i stand til å overholde protokollpålagt sykehusinnleggelse ved administrering av første dose glofitamab og med axi-cel.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• Deltakere med behandlet sekundært CNS-lymfom er kvalifisert dersom oppfølging av hjerneavbildning etter CNS-rettet terapi ikke viser tegn på sykdom.
• Deltakere med malignitet ≤2 år, hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet.
• Deltakerne bør være uten noen aktive hjertesymptomer og en ejeksjonsfraksjon >45 %, og en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen skal være klasse 2B eller bedre ved bruk av New York Heart Association Functional Classification.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder).
• Deltakerne må gå med på enten å forbli fullstendig avholdende eller å bruke to effektive prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på < 1 % per år fra screening til minst 3 måneder etter forbehandling med obinutuzumab eller 2 måneder etter siste dose glofitamab ( avhengig av hva som er lengst) hvis deltakerne er en mann. Hvis deltakeren er en kvinne, bør effektiv prevensjon brukes inntil minst 18 måneder etter forbehandling med obinutuzumab eller 2 måneder etter siste dose glofitamab (avhengig av hva som er lengst).

• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullføring av syklus-6 (C6) med glofitamab-administrasjon, og må avstå fra å donere sæd under dette. samme periode.

  • Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon.

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

• Autoimmun sykdom:

  • Deltakere med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien.
  • Deltakere med en historie med sykdomsrelatert immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan være kvalifisert for denne studien.
  • Deltakere med en historie med type I diabetes mellitus som er godt kontrollert (definert som hemoglobin-A1c-screening < 8 % og ingen urinketoacidose) er kvalifisert.
  • Deltakere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:
• Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Deltakere med en historie med hjerneslag som ikke har opplevd hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall i løpet av de siste 2 årene og som ikke har gjenværende nevrologiske mangler, som vurdert av utrederen, er tillatt

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere CAR T-cellebehandling eller glofitamabbehandling.
• Anamnese med alvorlig, umiddelbar overfølsomhetsreaksjon tilskrevet aminoglykosider.
• Tilstedeværelse eller mistanke om sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som er ukontrollert eller som krever sykehusinnleggelse og/eller intravenøse (IV) antimikrobielle midler for behandling innen 4 uker etter behandlingsstart; enkel urinveisinfeksjon og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt ved respons på aktiv behandling og etter konsultasjon med sponsors medisinske monitor.
• Anamnese med ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (HIV+-pasienter er ikke ekskludert fra studien hvis de har CD4-tall ≥ 200/µl, er på stabil antiretroviral behandling i minst 1 måned før studiestart, og som har en upåviselig virusmengde ) eller akutt eller kronisk aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon; Pasienter med hepatittinfeksjon i anamnesen må ha fjernet infeksjonen som bestemt ved standard serologisk og genetisk testing i henhold til gjeldende retningslinjer fra Infectious Diseases Society of America.
• Tilstedeværelse av noen i borelinje eller drenering (f.eks. perkutan nefrostomitube, inneliggende Foley-kateter, biliær dren eller pleura/peritonealt/perikardielt kateter); dedikerte sentrale venøse tilgangskatetre, slik som et Port-A-Cath®- eller Hickman®-kateter, er tillatt.
• Deltakere med påvisbare cerebrospinalvæske maligne celler, hjernemetastaser eller aktivt CNS-lymfom.
• Anamnese eller tilstedeværelse av CNS-lidelse, slik som anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
• Deltakere med hjertelymfompåvirkning.
• Anamnese med betydelig eller omfattende kardiovaskulær sykdom som New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom eller objektiv vurdering klasse C eller D, hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 månedene, ustabile arytmier eller ustabil angina.
• Krav om akutt behandling på grunn av tumormasseeffekter (f.eks. blodårekompresjon, tarmobstruksjon eller transmural gastrisk involvering).
• Primær immunsvikt.
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myokarditt, lungebetennelse, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Gugeners syndrom, Sjögrenillar syndrom, Sjögrenillas syndrom. , multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt
• Anamnese med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder etter registrering.
• Enhver medisinsk tilstand som sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som axi-cel, glofitamab, obinutuzumab eller andre midler brukt i studien.
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før Gpt-infusjon eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien. (Merk: Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. Flumist®) på noe tidspunkt i studiebehandlingsperioden.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter AE på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia.
• Deltakere som mottar andre etterforskningsmidler.
• Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer. Kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke å være i fertil alder.
• Deltakere som ikke er villige til å praktisere prevensjon under varigheten av studiedeltakelsen, og 4 måneder etter fullført C6 av glofitamab-administrasjon.
• Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at deltakeren vil gjennomføre alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholde studiekravene for deltakelse.
• Deltakere med en kjent eller mistenkt historie med HLH
• Deltakere med kjent eller mistenkt kronisk aktiv EBV- eller CMV-infeksjon
• Tidligere behandling med systemiske immunterapeutiske midler, inkludert men ikke begrenset til radioimmunkonjugater, antistoff-legemiddelkonjugater, immun/cytokiner og monoklonale antistoffer (f.eks. anti-CTLA4, anti-PD1 og anti-PDL1) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før Gpt-infusjon.
• Tidligere solid organtransplantasjon
• Deltakere med historie med bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Nåværende eller tidligere historie med CNS-sykdom, som hjerneslag, epilepsi, CNS-vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom
• Diagnose med SARS-CoV-2-infeksjon innen 30 dager før første studiebehandling, inkludert asymptomatisk SARS-CoV-2-infeksjon.