Исследование фазы 2 аксикабтагена цилолеуцела и глофитамаба в качестве терапии второй линии у рецидивирующих или рефрактерных пациентов с крупноклеточной В-клеточной лимфомой

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная CD19- и CD20-положительная LBCL, включая трансформацию из индолентных лимфом.

• Имеете заболевание, которое рефрактерно к лечению или рецидивирует <= 12 месяцев после завершения химиоиммунотерапии первой линии.

  • Рефрактерное заболевание определяется как отсутствие полного ответа (ПР) на терапию первой линии; исключены участники с непереносимостью терапии первой линии

• Прогрессирующее заболевание (ПД) как лучший ответ на терапию первой линии
• Стабилизация заболевания (SD) как лучший ответ после как минимум 4 циклов терапии первой линии (например, 4 циклов R-CHOP)

• Частичный ответ (ЧР) как лучший ответ после как минимум 6 циклов, а также подтвержденное биопсией остаточное заболевание или прогрессирование заболевания в течение ≤ 12 месяцев после завершения терапии.

  • Рецидив заболевания определяется как полный ответ на терапию первой линии с последующим подтвержденным биопсией рецидивом заболевания в течение ≤ 12 месяцев после завершения терапии первой линии.

• Участники должны были получить терапию первой линии, включая:

  • Моноклональное антитело против CD20
  • Схема химиотерапии, содержащая антрациклины
• Возраст 18 лет и старше
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
• Участники должны быть готовы и иметь возможность соблюдать предписанную протоколом госпитализацию после введения первой дозы глофитамаба.

• Адекватная функция костного мозга, почек, печени, легких и сердца определяется как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл или > 50 тыс., если подтверждено лимфомное поражение костного мозга.
  • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 100/мкл
  • Клиренс креатинина (по оценке Кокрофта Голта) ≥ 30 мл/мин.
  • Сывороточная аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза ≤ 2,5 верхней границы нормы (ВГН)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением участников с синдромом Жильбера.
  • Фракция сердечного выброса ≥ 45%, отсутствие признаков перикардиального выпота (кроме следов или физиологических показателей), определяемых с помощью эхокардиограммы (ЭХО), и отсутствие клинически значимых результатов электрокардиограммы (ЭКГ).
  • Отсутствие клинически значимого плеврального выпота
  • Базовое насыщение кислородом > 92 % в воздухе помещения.
• На момент планирования лейкафереза ​​с момента проведения любой предшествующей системной терапии должно пройти не менее 2 недель.
• Токсичность, вызванная предшествующей терапией, должна быть восстановлена ​​до степени 1 или ниже (за исключением клинически незначимых проявлений токсичности, таких как алопеция).
• Нет подозрений на поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой.
• Участники должны быть готовы и способны соблюдать предписанную протоколом госпитализацию после введения первой дозы глофитамаба и акси-цела.
• Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Участники, перенесшие в анамнезе инфекцию вируса гепатита С (ВГС), должны были пройти лечение и вылечиться. Пациенты с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие в программе, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Участники с пролеченной вторичной лимфомой ЦНС имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на ЦНС, не выявила признаков заболевания.
• Участники со злокачественными новообразованиями ≤2 лет, у которых естественный анамнез или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• У участников не должно быть каких-либо активных сердечных симптомов и фракция выброса> 45%, а клиническая оценка риска сердечной функции должна быть класса 2B или выше в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными).
• Участники должны согласиться либо полностью воздерживаться от беременности, либо использовать два эффективных метода контрацепции, которые приводят к частоте неудач менее 1% в год с момента скрининга в течение как минимум 3 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом или 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба ( в зависимости от того, что дольше), если участниками является мужчина. Если участницей является женщина, эффективную контрацепцию следует использовать в течение как минимум 18 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом или 2 месяцев после приема последней дозы глофитамаба (в зависимости от того, что дольше).

• Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения цикла 6 (C6) приема глофитамаба, а также должны воздерживаться от сдачи спермы в течение этого периода. тот же период.

  • Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью.

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

• Аутоиммунное заболевание:

  • Участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Участники с историей связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпуры или аутоиммунной гемолитической анемии могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа в анамнезе, который хорошо контролируется (определяется как скрининговый уровень гемоглобина A1c < 8% и отсутствие кетоацидоза мочи).
  • Участники с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) имеют право на участие в исследовании при условии соблюдения всех следующих условий:
• Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
• В течение предыдущих 12 месяцев не возникало острых обострений основного заболевания, требующих применения метотрексата, ретиноидов, биологических препаратов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоэффективных пероральных кортикостероидов.
• Допускаются участники с историей инсульта, у которых не было инсульта или транзиторной ишемической атаки за последние 2 года и которые не имеют остаточного неврологического дефицита, по мнению исследователя.

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия CAR Т-клетками или терапия глофитамабом.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа, связанная с аминогликозидами.
• Наличие или подозрение на грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию, которая не контролируется или требует госпитализации и/или внутривенного (в/в) введения противомикробных препаратов для лечения в течение 4 недель после начала лечения; Простая инфекция мочевыводящих путей и неосложненный бактериальный фарингит разрешены при условии ответа на активное лечение и после консультации с медицинским наблюдателем спонсора.
• История неконтролируемой инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (пациенты с ВИЧ+ не исключаются из исследования, если у них количество CD4 ≥ 200/мкл, они получают стабильную антиретровирусную терапию в течение как минимум 1 месяца до включения в исследование и имеют неопределяемую вирусную нагрузку ) или острая или хроническая активная инфекция гепатита В или С; пациенты с историей инфекции гепатита должны очистить свою инфекцию, как это определено стандартным серологическим и генетическим тестированием в соответствии с действующими рекомендациями Общества инфекционных заболеваний Америки.
• Наличие каких-либо внутрижильных линий или дренажей (например, чрескожной нефростомической трубки, постоянного катетера Фолея, желчного дренажа или плеврального/перитонеального/перикардиального катетера); Разрешены специальные катетеры для центрального венозного доступа, такие как катетер Port-A-Cath® или катетер Hickman®.
• Участники с обнаруживаемыми злокачественными клетками спинномозговой жидкости, метастазами в головной мозг или активной лимфомой ЦНС.
• В анамнезе или наличие заболеваний ЦНС, таких как судорожное расстройство, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
• Участники с поражением сердечной лимфомы.
• Серьезные или обширные сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, такие как заболевания сердца III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или класс C или D по объективной оценке, инфаркт миокарда в течение последних 3 месяцев, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия.
• Потребность в срочной терапии из-за массовых эффектов опухоли (например, сдавления кровеносных сосудов, непроходимости кишечника или трансмурального поражения желудка).
• Первичный иммунодефицит.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит
• Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Любое медицинское состояние, которое может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу с акси-целом, глофитамабом, обинутузумабом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до инфузии Gpt или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. (Примечание: вакцинацию против гриппа следует проводить только во время сезона гриппа). Пациенты не должны получать живую аттенуированную вакцину против гриппа (например, Flumist®) ни в какое время в течение периода исследуемого лечения.
• Участники, которые не выздоровели от НЯ из-за предшествующей противораковой терапии (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Женщины детородного возраста, беременные или кормящие грудью. Женщины, подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными.
• Участники, которые не желают применять контроль над рождаемостью на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема C6 глофитамаба.
• По мнению исследователя, маловероятно, что участник выполнит все требуемые протоколом учебные визиты или процедуры, включая последующие визиты, или выполнит требования исследования для участия.
• Участники с известной или предполагаемой историей ГЛГ.
• Участники с известной или подозреваемой хронической активной инфекцией EBV или CMV.
• Предварительное лечение системными иммунотерапевтическими агентами, включая, помимо прочего, радиоиммуноконъюгаты, конъюгаты антитело-лекарственное средство, иммунные/цитокины и моноклональные антитела (например, анти-CTLA4, анти-PD1 и анти-PDL1) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения. препарата, в зависимости от того, какой из них короче, перед инфузией Gpt.
• Предыдущая трансплантация твердых органов
• Участники с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) в анамнезе.
• Текущие или прошлые заболевания ЦНС, такие как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративные заболевания.
• Диагноз инфекции SARS-CoV-2 в течение 30 дней до начала первого исследуемого лечения, включая бессимптомную инфекцию SARS-CoV-2.