Axicabtagene Ciloleucel 和 Glofitamab 作为复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者二线治疗的 2 期研究

纳入标准：

• 组织学证明的 CD19 和 CD20 阳性 LBCL，包括惰性淋巴瘤的转化。

• 患有难治性疾病或一线化学免疫治疗完成后 12 个月内复发的疾病

  • 难治性疾病定义为对一线治疗没有完全缓解（CR）；对一线治疗不耐受的参与者被排除在外

• 进展性疾病（PD）是一线治疗的最佳反应
• 疾病稳定 (SD) 作为至少 4 个周期的一线治疗（例如 4 个周期的 R-CHOP）后的最佳反应

• 部分缓解 (PR) 为至少 6 个周期后的最佳缓解，且活检证明残留疾病或疾病进展距治疗完成后 ≤ 12 个月

  • 疾病复发定义为一线治疗完全缓解，随后活检证明疾病复发≤完成一线治疗12 个月。

• 参与者必须接受过一线治疗，包括：

  • 抗CD20单克隆抗体
  • 含蒽环类药物的化疗方案
• 18 岁或以上
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态≤2。
• 参与者必须愿意并且能够在服用第一剂格洛菲他玛后遵守方案规定的住院治疗。

• 充足的骨髓、肾、肝、肺和心脏功能定义为：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1000/μL
  • 如果记录有骨髓淋巴瘤受累，则血小板计数≥ 75,000/μL 或 >50K
  • 淋巴细胞绝对计数≥100/μL
  • 肌酐清除率（根据 Cockcroft Gault 估计）≥ 30 ml/min
  • 血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶≤2.5正常上限（ULN）
  • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL，吉尔伯特综合征参与者除外
  • 心脏射血分数 ≥ 45%，超声心动图 (ECHO) 确定无心包积液（微量或生理性除外）证据，且无临床意义的心电图 (ECG) 结果
  • 无临床意义的胸腔积液
  • 室内空气中的基线氧饱和度 > 92%
• 参与者计划进行白细胞分离术时，距之前的任何全身治疗必须已经过去至少 2 周。
• 先前治疗引起的毒性必须恢复到 1 级或更低（临床上不显着的毒性除外，例如脱发）。
• 不怀疑淋巴瘤累及中枢神经系统 (CNS)。
• 参与者必须愿意并且能够在服用第一剂 glofitamab 和 axi-cel 后遵守方案规定的住院治疗。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格。
• 如果中枢神经系统定向治疗后的后续脑成像未显示疾病证据，则接受过继发性中枢神经系统淋巴瘤治疗的参与者符合资格。
• 患有≤2年恶性肿瘤的参与者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估。
• 参与者应没有任何活动性心脏症状，射血分数 >45%，并且使用纽约心脏协会功能分类进行的心功能临床风险评估为 2B 级或更好。
• 有生育能力的女性血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（接受绝育手术或绝经至少2年的女性不被认为具有生育能力）。
• 参与者必须同意保持完全禁欲或使用两种有效的避孕方法，从筛查到使用 obinutuzumab 预处理后至少 3 个月或最后一次服用格洛菲他玛后 2 个月，每年失败率 < 1%（如果参与者是男性，则以较长者为准。 如果参与者是女性，应使用有效的避孕措施，直到使用 obinutuzumab 预治疗后至少 18 个月或最后一次服用格洛菲他玛后 2 个月（以较长者为准）。

• 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及格洛菲他单抗给药第 6 周期 (C6) 完成后 4 个月内使用适当的避孕措施，并且在此期间必须避免捐献精子同一时期。

  • 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。

• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

• 自身免疫性疾病：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量的甲状腺替代激素的参与者可能有资格参加本研究。
  • 有疾病相关免疫性血小板减少性紫癜或自身免疫性溶血性贫血病史的参与者可能有资格参加本研究。
  • 有 I 型糖尿病病史且控制良好（定义为筛查血红蛋白 A1c < 8% 且无尿酮症酸中毒）的参与者符合资格。
  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风的参与者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：
• 皮疹必须覆盖 < 身体表面积的 10%
• 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇
• 过去 12 个月内未发生需要甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效口服皮质类固醇的基础疾病急性加重
• 有中风病史、过去 2 年内未经历过中风或短暂性脑缺血发作且经研究者判断没有残留神经功能缺损的参与者可以参加

排除标准：

• 既往接受过 CAR T 细胞治疗或 Glofitamab 治疗。
• 因氨基糖甙类药物引起的严重、速发型过敏反应史。
• 治疗开始后 4 周内存在或怀疑存在不受控制的真菌、细菌、病毒或其他感染或需要住院和/或静脉注射 (IV) 抗菌药物进行治疗；如果对积极治疗有反应并在咨询申办者的医疗监测员后，允许出现简单的尿路感染和无并发症的细菌性咽炎。
• 不受控制的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史（如果 HIV+ 患者的 CD4 计数≥ 200/μl，在研究开始前至少 1 个月接受稳定的抗逆转录病毒治疗，并且病毒载量无法检测到，则不将其排除在研究之外) 或急性或慢性活动性乙型或丙型肝炎感染；有肝炎感染史的患者必须根据美国传染病学会现行指南通过标准血清学和基因检测确定已清除感染。
• 存在任何留置管线或引流管（例如，经皮肾造口管、留置弗利导管、胆汁引流管或胸膜/腹膜/心包导管）；允许使用专用中心静脉通路导管，例如 Port-A-Cath® 或 Hickman® 导管。
• 患有可检测到的脑脊液恶性细胞、脑转移瘤或活动性中枢神经系统淋巴瘤的参与者。
• 有中枢神经系统疾病史或存在，例如癫痫症、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病。
• 患有心脏淋巴瘤的参与者。
• 有严重或广泛的心血管疾病史，例如纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病或客观评估 C 级或 D 级、过去 3 个月内心肌梗死、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
• 由于肿瘤肿块效应（例如血管受压、肠梗阻或透壁胃受累）而需要紧急治疗。
• 原发性免疫缺陷。
• 自身免疫性疾病史，包括但不限于心肌炎、肺炎、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关血管血栓、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、吉兰-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎
• 入组后 6 个月内有症状性深静脉血栓或肺栓塞病史。
• 任何可能干扰研究治疗的安全性或有效性评估的医疗状况。
• 过敏反应史归因于与 axi-cel、glofitamab、obinutuzumab 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。
• 在 Gpt 输注前 4 周内接种减毒活疫苗，或预期在研究期间需要这种减毒活疫苗。 （注：流感疫苗只能在流感季节接种）。 在研究治疗期间的任何时间，患者不得接受减毒活流感疫苗（例如 Flumist®）。
• 由于先前的抗癌治疗而尚未从 AE 中恢复的参与者（即，残留毒性 > 1 级），脱发除外。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 怀孕或哺乳的有生育能力的妇女。 接受绝育手术或绝经至少 2 年的女性不被认为具有生育能力。
• 在研究参与期间以及完成格洛菲他单抗 C6 给药后 4 个月内不愿意实行节育的参与者。
• 根据研究者的判断，参与者不太可能完成方案要求的所有研究访问或程序，包括随访，或遵守参与的研究要求。
• 有已知或疑似 HLH 病史的参与者
• 已知或疑似慢性活动性 EBV 或 CMV 感染的参与者
• 4周或5个半衰期内既往接受过全身免疫治疗药物治疗，包括但不限于放射免疫缀合物、抗体药物缀合物、免疫/细胞因子和单克隆抗体（例如抗CTLA4、抗PD1和抗PDL1）在 Gpt 输注之前，以较短者为准。
• 先前的实体器官移植
• 有确诊的进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史的参与者
• 目前或既往有中枢神经系统疾病史，例如中风、癫痫、中枢神经系统血管炎或神经退行性疾病
• 首次研究治疗前 30 天内诊断出 SARS-CoV-2 感染，包括无症状 SARS-CoV-2 感染。