Et fase 2-studie af Axicabtagene Ciloleucel og Glofitamab som andenlinjebehandling til recidiverende eller refraktære patienter med stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bevist CD19- og CD20-positiv LBCL, herunder transformation fra indolente lymfomer.

• Har sygdom, der er refraktær over for eller recidiverende <=12 måneder efter afslutningen af ​​første-line kemoimmunterapi

  • Refraktær sygdom defineret som intet fuldstændigt respons (CR) på førstelinjebehandling; deltagere, der er intolerante over for førstelinjebehandling, udelukkes

• Progressiv sygdom (PD) som bedste respons på førstelinjebehandling
• Stabil sygdom (SD) som bedste respons efter mindst 4 cyklusser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 cyklusser af R-CHOP)

• Delvis respons (PR) som bedste respons efter mindst 6 cyklusser og biopsi-bevist resterende sygdom eller sygdomsprogression ≤ 12 måneder fra afslutning af behandlingen

  • Tilbagefaldende sygdom defineret som CR til førstelinjebehandling efterfulgt af biopsi-bevist sygdomstilbagefald ≤ 12 måneder efter afslutning af førstelinjebehandling.

• Deltagerne skal have modtaget førstelinjebehandling, herunder:

  • Anti-CD20 monoklonalt antistof
  • Et antracyklinholdigt kemoterapiregime
• Alder 18 år eller ældre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤2.
• Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde protokolpålagt hospitalsindlæggelse ved administration af den første dosis glofitamab.

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1000/μL
  • Trombocyttal enten ≥ 75.000/μL eller >50K hvis dokumenteret lymfomatøs involvering af knoglemarv
  • Absolut lymfocyttal ≥ 100/μL
  • Kreatininclearance (som estimeret af Cockcroft Gault) ≥ 30 ml/min.
  • Serumalaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 2,5 øvre normalgrænse (ULN)
  • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, undtagen hos deltagere med Gilberts syndrom
  • Hjerteudstødningsfraktion ≥ 45 %, ingen tegn på perikardiel effusion (undtagen spor eller fysiologisk) som bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund
  • Ingen klinisk signifikant pleural effusion
  • Baseline iltmætning > 92 % på rumluft
• Der skal være gået mindst 2 uger siden enhver tidligere systemisk behandling på det tidspunkt, hvor deltagerne er planlagt til leukaferese.
• Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal genfindes til grad 1 eller mindre (undtagen klinisk ikke-signifikante toksiciteter såsom alopeci).
• Ingen mistanke om involvering af centralnervesystemet (CNS) af lymfom.
• Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde protokolpålagt hospitalsindlæggelse ved administration af den første dosis glofitamab og med axi-cel.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Deltagere med behandlet sekundært CNS-lymfom er berettiget, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter CNS-styret terapi ikke viser tegn på sygdom.
• Deltagere med malignitet ≤2 år, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet.
• Deltagerne bør være uden aktive hjertesymptomer og en ejektionsfraktion >45 %, og en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen skal være klasse 2B eller bedre ved brug af New York Heart Association Functional Classification.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).
• Deltagerne skal acceptere enten at forblive fuldstændig afholdende eller at bruge to effektive præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året fra screening til mindst 3 måneder efter forbehandling med obinutuzumab eller 2 måneder efter den sidste dosis glofitamab ( alt efter hvad der er længst), hvis deltagerne er en mand. Hvis deltageren er en kvinde, bør effektiv prævention anvendes indtil mindst 18 måneder efter forbehandling med obinutuzumab eller 2 måneder efter den sidste dosis glofitamab (alt efter hvad der er længst).

• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af cyklus-6 (C6) af glofitamab-administration, og skal afstå fra at donere sæd under denne samme periode.

  • Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder.

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

• Autoimmun sygdom:

  • Deltagere med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse.
  • Deltagere med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan være berettiget til denne undersøgelse.
  • Deltagere med en anamnese med type I-diabetes mellitus, som er velkontrolleret (defineret som en screening af hæmoglobin A1c < 8 % og ingen urin-ketoacidose) er kvalificerede.
  • Deltagere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:
• Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
• Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider
• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Deltagere med en anamnese med slagtilfælde, som ikke har oplevet et slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de sidste 2 år, og som ikke har nogen resterende neurologiske mangler, som vurderet af investigator, er tilladt

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere CAR T-cellebehandling eller glofitamabbehandling.
• Anamnese med alvorlig, øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion tilskrevet aminoglykosider.
• Tilstedeværelse eller mistanke om svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret eller kræver hospitalsindlæggelse og/eller intravenøse (IV) antimikrobielle midler til behandling inden for 4 uger efter behandlingsstart; simpel urinvejsinfektion og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling og efter samråd med sponsors lægemonitor.
• Anamnese med ukontrolleret human immundefektvirus (HIV)-infektion (HIV+-patienter er ikke udelukket fra studiet, hvis de har CD4-tal ≥ 200/µl, er i stabil antiretroviral behandling i mindst 1 måned før studiestart, og som har en upåviselig virusmængde ) eller akut eller kronisk aktiv hepatitis B- eller C-infektion; Patienter med en historie med hepatitisinfektion skal have ryddet deres infektion som bestemt ved standard serologisk og genetisk testning i henhold til gældende retningslinjer fra Infectious Diseases Society of America.
• Tilstedeværelse af nogen i opholdslinie eller dræn (f.eks. perkutan nefrostomitube, indlagt Foley-kateter, galdedræn eller pleura/peritonealt/pericardial kateter); dedikerede centrale venøse adgangskatetre, såsom et Port-A-Cath®- eller Hickman®-kateter, er tilladt.
• Deltagere med påviselige cerebrospinalvæske maligne celler, hjernemetastaser eller aktivt CNS-lymfom.
• Anamnese eller tilstedeværelse af CNS-lidelse, såsom krampeanfald, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
• Deltagere med hjertelymfompåvirkning.
• Anamnese med betydelig eller omfattende kardiovaskulær sygdom såsom New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom eller objektiv vurdering klasse C eller D, myokardieinfarkt inden for de sidste 3 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina.
• Behov for akut behandling på grund af tumormasseeffekter (f.eks. blodkarkompression, tarmobstruktion eller transmural gastrisk involvering).
• Primær immundefekt.
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners syndrom, Sjögren's syndrom, Sjögrenillar B syndrom , multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis
• Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder efter tilmelding.
• Enhver medicinsk tilstand, der sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerhed eller effektivitet af undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som axi-cel, glofitamab, obinutuzumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før Gpt-infusion eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen. (Bemærk: Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. Flumist®) på noget tidspunkt i undersøgelsesbehandlingsperioden.
• Deltagere, der ikke er kommet sig fra AE'er på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Grad 1) med undtagelse af alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Kvinder i den fødedygtige alder, som er gravide eller ammer. Kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder.
• Deltagere, der ikke er villige til at praktisere prævention i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og 4 måneder efter afslutning af C6 af glofitamab-administration.
• Efter investigatorens vurdering er det usandsynligt, at deltageren gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.
• Deltagere med en kendt eller mistænkt historie med HLH
• Deltagere med kendt eller mistænkt kronisk aktiv EBV- eller CMV-infektion
• Forudgående behandling med systemiske immunterapeutiske midler, herunder, men ikke begrænset til, radioimmunokonjugater, antistof-lægemiddelkonjugater, immun/cytokiner og monoklonale antistoffer (f.eks. anti-CTLA4, anti-PD1 og anti-PDL1) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før Gpt-infusion.
• Forudgående solid organtransplantation
• Deltagere med historie med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Nuværende eller tidligere historie med CNS-sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom
• Diagnose med SARS-CoV-2-infektion inden for 30 dage før den første undersøgelsesbehandling, inklusive asymptomatisk SARS-CoV-2-infektion.