IMA970Aとモンタニドとデュルバルマブ（抗PD-L1）の併用の第I相試験

包含基準:

1. インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与えることができる。 プロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から取得した書面によるインフォームド・コンセントおよび現地で必要な許可（米国の医療保険相互運用性および説明責任法、EU の欧州連合（EU）データプライバシー指令など）。スクリーニング評価。
2. 入学時の年齢 > 18 歳。
3. HLA タイプ: HLA-A*02 および/または HLA-A*24 陽性。
4. 極初期、初期および中期（バルセロナクリニック肝がん（BCLC）ステージ0、A、B疾患）以下の生検または切除組織（病理組織学的診断）または画像所見（非侵襲的基準）によって診断された肝細胞がん（HCC）あらゆる標準治療（例： 肝切除、高周波アブレーション / 経皮エタノール注射 (RFA/PEI)、経動脈化学塞栓術 (TACE) および SIRT) を行っており、さらなる治療を必要とする活動性疾患の証拠がない場合。
5. 最低余命は1年。
6. 生検に基づく HCC の病理組織学的診断は、非肝硬変肝臓に発生するすべての結節、および肝硬変肝臓で決定的でないまたは非定型的な画像所見を示す症例に必要です。
7. 非侵襲的基準は肝硬変患者にのみ適用でき、4 相マルチ検出器 CT スキャンまたは動的造影 MRI によって得られる画像技術と、HCC の典型的な特徴 (ウォッシュアウトを伴う動脈相の血管過多) の特定に基づく必要があります。門脈静脈相または遅延相）。 直径が 1 cm を超える (> 1 cm) 結節の場合は、1 つのイメージング技術で十分です。

8. 次の 3 か月間は標準抗腫瘍療法が適応されず、その後 BCLC ステージ 0、A および B の HCC (例: BCLC) の治療に標準抗腫瘍療法が適用された患者。 RFA/PEI、TACE、および SIRT）は、治験治療と組み合わせて適用することが許可されています。 進行性疾患の治療を受けている患者（例：

   ソラフェニブ）は治験治療から中止されることが示されています。

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0/1 で、除外基準に示されている特定の特徴。
10. Child-Pugh A5-6 および B7 疾患、または肝機能障害がない。
11. 体重 > 30 kg。

12. 以下に定義される適切な正常な臓器および骨髄機能:

    1. ヘモグロビン ≥9.0 g/dL
    2. 絶対好中球数 (ANC) ≥1.0 × 109 /L

    3. 血小板数 ≥75 × 109

       /L

    4. 血清ビリルビン≤1.5 x 制度上の正常上限値（ULN）。 これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓の病状がないにもかかわらず、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認されている患者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x 制度上の正常値の上限
    6. 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) > 40 mL/分、または Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの測定のための 24 時間の採尿による計算クレアチニン CL > 40 mL/分:

    男性:

    クレアチニン CL (mL/分)

    = 体重 (kg) x (140 - 年齢) 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

    女性:

    クレアチニン CL (mL/分)

    = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

13. 研究期間中、研究プロトコールに従う意欲と能力。

14. 妊娠の可能性のある女性患者:

    • 完全に性的禁欲をしておらず（つまり、研究介入に伴うリスクの全期間中、異性間性交を控えている）、不妊手術を受けていない男性パートナーと性交渉を行うつもりで、妊娠の可能性のある女性患者は、少なくとも1つの非常に効果的な方法を使用しなければならない。避妊法（付録 4）。 研究に参加する前に少なくとも3か月間、選択した避妊方法が安定していなければならず、薬物治療の全期間および薬物休薬期間（研究治療の最後の投与から90日後）を通してその方法を継続して使用し続ける必要があります。 ）。 妊娠の可能性のある女性患者の不妊手術を受けていない男性パートナーは、この期間を通じて男性用コンドームと殺精子剤を使用しなければなりません。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と相談する必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性患者もこの期間を通じて授乳を控えるべきです。

妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者:

• 禁欲しておらず、妊娠の可能性のある女性パートナーと性行為をする予定の非避妊男性患者は、スクリーニング時から薬物治療の全期間と薬物休薬期間（90日間）を通して、男性用コンドームと殺精子剤を使用しなければならない。研究治療の最後の投与後）。 定期的な禁欲、リズム法、および離脱法は、許容される避妊方法ではありません。 男性患者はこの期間を通じて精子提供を控えるべきです。 精管切除された男性は生殖能力があるとみなされ、臨床研究中は上記のとおり男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。
• パートナーの女性が妊娠している場合でも、射精液中の薬物による発育中の胎児への損傷が懸念される場合、男性参加者は臨床研究中に上記で示したように、コンドームと殺精子剤（承認されている場合）を使用する必要があります。
• 男性患者の（妊娠の可能性のある）女性パートナーも、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用しなければなりません（付録4）。

除外基準:

以下の除外基準のいずれかが満たされる場合、患者は研究に参加すべきではありません。

1. -治験治療投与前2週間以内の全身性抗腫瘍治療（承認済みまたは実験中の薬剤または治療計画を含む）。
2. -IPの最初の投与前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
3. 肝臓移植患者。肝移植待機リストに載っている患者は登録できません。
4. 観察的（非介入的）臨床研究である場合、または介入的研究の追跡期間中である場合を除き、別の臨床研究への同時登録。

5. -以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（脱毛症、白斑、および包含基準で定義された検査値を除く）

   1. グレード 2 以上の神経障害のある患者は、治験担当医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
   2. デュルバルマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師と相談した後にのみ含めることができる。
6. 同種臓器移植の病歴。
7. 全身性自己免疫疾患の病歴または証拠（例: 関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（SLE）、強皮症、シェーグレン症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ギラン・バレー症候群。
8. 免疫抑制薬または他の免疫修飾薬との併用治療の必要性。 吸入ステロイド、経鼻ステロイド、およびワクチン接種エリア外での局所ステロイドの使用は許可されています。
9. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、不整脈、間質性肺疾患、下痢を伴う重篤な慢性胃腸疾患、またはそれらに限定されない精神疾患/社会状況を含む、制御不能な併発疾患研究要件の遵守を制限したり、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高めたり、書面によるインフォームドコンセントを与える患者の能力を損なったりします。
10. -過去3年以内の他の悪性腫瘍の病歴（適切に治療された子宮頸がん、基底細胞がん、表在膀胱腫瘍[Ta、TisおよびT1]を除く）、または患者によるインフォームドコンセントの署名前3年以上に治癒治療を受けたがんを除く。
11. 軟膜癌腫症の病歴。
12. フリデリシアの公式 (QTcF) を使用して心拍数を補正した平均 QT 間隔 3 回の ECG (5 分間隔で 15 分以内) から計算された 470 ミリ秒以上。 この基準が維持されるかどうかに関係なく、すべての患者はベースライン ECG を取得する必要があります。
13. 医学的に診断された免疫不全または免疫不全の疑いのある状態またはその病歴
14. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査で陽性 (HIV 1/2 抗体陽性) または活動性結核感染症 (病歴、身体検査、X 線所見を含む臨床評価、または地域の慣行に沿った結核検査) が陽性であることが知られている。

15. 重篤な疾患を引き起こす可能性があり、患者の血液または組織を扱う研究室職員に重大な危険をもたらす、生物学的因子によるその他の既知の感染症。

    例としては、狂犬病、らい菌、熱帯熱マラリア原虫、コクシジオイデス・イミティスなどがあります。

16. -登録前30日以内に経口または静脈内抗生物質、抗ウイルス薬または抗真菌療法を必要とする急性および活動性感染症（例外：B型肝炎ウイルス（HBV）および/またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染症。医学的指示に応じて直接作用型抗ウイルス薬を適用することもできる） ）。

17. -IPの最初の投与前の30日以内に弱毒生ワクチンを受領している。 注記：

    登録されている患者は、IP 投与中および IP の最後の投与後 30 日間は生ワクチンを受けるべきではありません。

18. 妊娠中または授乳中の女性患者、またはスクリーニングから併用療法の最終用量投与後6ヵ月またはデュルバルマブ単剤療法の最終用量投与後3ヵ月まで、効果的な避妊を採用する意思のない生殖能力のある男性または女性患者。
19. -治験薬または治験薬の賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
20. -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブ臨床研究における以前のランダム化または治療。

21. 以前に抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4の投与を受けた患者：

    1. 以前の免疫療法の永久中止につながるような毒性を経験していないこと。
    2. 以前の免疫療法を受けている間のすべての AE は、この研究のスクリーニング前に完全に解決するか、ベースラインまで解決する必要があります。
    3. 以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AE、またはあらゆるグレードの免疫関連神経学的AEまたは眼科AEを経験していない必要があります。 注: グレード 2 以下の内分泌 AE の患者は、適切な補充療法で安定的に維持されており、無症状であれば登録が許可されます。

    4. -デュルバルマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

       • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
       • プレドニゾンまたはその同等物を<<10 mg/日>>を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド
       • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド (例: CT スキャンの前投薬)
22. 腎透析を受けている患者、または関連する慢性腎不全を患っている患者。

23. 以下に示す異常な検査値:

    1. 血液学: ヘモグロビン (< 8.5 g/dL)、血小板 (< 75,000/μL)、白血球 (< 2,500/μL)、好中球 (< 1,000/μL)、リンパ球 (< 500/μL)
    2. 肝機能: 血清ビリルビン (≥ 3 x ULN)、アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALAT) またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. 腎機能: 血清クレアチニン (≥ 1.5 x ULN)
24. 投薬（ステロイドや抗てんかん薬など）を必要とする発作障害のある患者。
25. 脳症。
26. 臨床的に関連する腹水。ただし、低用量利尿薬（スピロノラクトン > 100 mg/日およびフロセミド > 40 mg/日）下で症状のある腹水が生じない患者を除く。
27. -賦形剤を含む治験薬（IMA970A、モンタニドまたはデュルバルマブ）およびCT/MRI造影剤に対する過敏症。
28. 現在のアルコールまたは薬物乱用の証拠。

29. 研究者によると、治験参加時に患者に過度のリスクをもたらす重篤な併発疾患。以下のものが含まれますが、これらに限定されません。

    1. 臨床的に重大な心血管疾患（例、コントロール不良の高血圧、臨床的に重大な不整脈、臨床的に重大なQT延長）
    2. ニューヨーク心臓協会のクラス III-IV うっ血性心不全
    3. 症候性末梢血管疾患
    4. 重度の肺機能不全
    5. 研究のコンプライアンスを妨げる精神疾患または既知の社会的状況
    6. 全身性炎症状態

30. 次のいずれかに該当してから 6 か月以内。

    1. 心筋梗塞
    2. 重度または不安定狭心症
    3. 冠動脈または末梢動脈バイパス移植片
    4. 脳血管イベントを含む 一過性脳虚血発作
    5. 肺塞栓症/深部静脈血栓症（DVT）
31. 研究者が患者を過度の危険にさらす、または研究結果を妨げると判断したあらゆる状態。