Az IMA970A Plus Montanide I. fázisú kísérlete Durvalumabbal (Anti-PD-L1)

Bevételi kritériumok:

1. Képes aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezést adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását. A betegtől/jogi képviselőtől kapott írásos beleegyezés és minden helyileg szükséges felhatalmazás (pl. az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény az Egyesült Államokban, az Európai Unió [EU] adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt szereztek be, beleértve a szűrőértékelések.
2. 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor.
3. HLA típus: HLA-A*02 és/vagy HLA-A*24 pozitív.
4. Nagyon korai, korai és köztes stádiumú (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) 0. stádium, A, B betegség) hepatocelluláris karcinóma (HCC), amelyet biopsziával vagy reszekált szövettel (kórszövettani diagnózis) vagy képalkotó leletekkel (nem invazív kritériumok) diagnosztizáltak bármilyen szokásos kezelés (pl. májreszekció, rádiófrekvenciás abláció/perkután etanol injekció (RFA/PEI), transzarteriális kemoembolizáció (TACE) és SIRT), valamint további kezelést igénylő aktív betegség jele nélkül.
5. Minimális várható élettartam 1 év.
6. A HCC biopszián alapuló kórszövettani diagnosztikája szükséges minden nem cirrhotikus májban előforduló csomó esetén, illetve olyan esetekben, amikor a cirrhoticus májban nem meggyőző vagy atípusos képalkotó jelenik meg.
7. A non-invazív kritériumok csak cirrózisos betegeknél alkalmazhatók, és 4 fázisú multidetektoros CT-vizsgálattal vagy dinamikus kontrasztos MRI-vel nyert képalkotó technikákon, valamint a HCC tipikus ismertetőjegyének azonosításán kell alapulniuk (hipervascularis az artériás fázisban kimosódással). a portális vénás vagy késleltetett fázisban). Egy képalkotó technika elegendő az 1 cm-nél (> 1 cm) átmérőjű csomókhoz.

8. Azok a betegek, akiknek a következő 3 hónapban nem javallott standard tumorellenes terápia, ezt követően a BCLC 0, A és B stádiumú HCC kezelésére alkalmazott szokásos daganatellenes terápia (pl. RFA/PEI, TACE és SIRT) alkalmazható a vizsgálati kezeléssel kombinálva. Azok a betegek, akiknél előrehaladott betegség kezelésére (pl.

   sorafenib) kivonják a vizsgálati kezelésből.

9. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza 0/1 a kizárási kritériumokban megjelölt sajátosságokkal.
10. Child-Pugh A5-6 és B7 betegség vagy nincs májfunkciós károsodás.
11. Testtömeg >30 kg.

12. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

    1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    2. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L

    3. Thrombocytaszám ≥75 × 109

       /L

    4. A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak kezelőorvosukkal konzultálva engedélyezettek.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5-szöröse a normál intézményi felső határának
    6. Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

    Férfiak:

    Kreatinin CL (ml/perc)

    = súly (kg) x (140 – életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

    Nők:

    Kreatinin CL (ml/perc)

    = súly (kg) x (140 – életkor) x 0,85 x 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

13. Hajlandóság és képesség a vizsgálati protokollnak való megfelelésre a vizsgálat időtartama alatt.

14. Fogamzóképes nőbeteg:

    • Azoknak a fogamzóképes nőbetegeknek, akik nem teljesen absztinensek a szexualitástól (azaz tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől a vizsgálati beavatkozásokkal járó kockázat teljes időtartama alatt), és nem sterilizált férfi partnerrel kívánnak szexuálisan aktívan élni, legalább 1 nagyon hatékony módszert kell alkalmazniuk fogamzásgátlás (4. melléklet). A vizsgálatba való belépés előtt legalább 3 hónapig stabilnak kellett lenniük a választott fogamzásgátlási módszerrel, és folytatniuk kellett a gyógyszeres kezelés teljes időtartama alatt és a gyógyszer kiürülési időszaka alatt (90 nappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után). ). Fogamzóképes nőbeteg nem sterilizált férfi partnereinek ebben az időszakban férfi óvszert és spermicidet kell használniuk. A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kell megbeszélni. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A női betegeknek szintén tartózkodniuk kell a szoptatástól ebben az időszakban.

Fogamzóképes nőpartnerrel rendelkező férfi betegek:

• A nem absztinens férfibetegeknek, akik nem absztinensek és szexuális életet kívánnak folytatni fogamzóképes partnerrel, a szűréstől kezdve férfi óvszert és spermicidet kell használniuk a gyógyszeres kezelés és a gyógyszer kiürülési időszaka (90 nap) teljes időtartama alatt. a vizsgálati kezelés utolsó adagja után). Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és a megvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek. A férfi betegeknek ezen időszak alatt tartózkodniuk kell a spermaadástól. Az vazektómázott hímek termékenynek minősülnek, és a klinikai vizsgálat során továbbra is férfi óvszert és spermicidet kell használniuk.
• Még ha a női partner terhes is, a férfi résztvevőknek továbbra is óvszert és spermicidet kell használniuk (ha engedélyezett), amint azt fentebb jeleztük a klinikai vizsgálat során, ha aggodalomra ad okot, hogy az ejakulátumban lévő gyógyszer károsítja a fejlődő magzatot.
• A férfi betegek női partnereinek (fogamzóképes korú) szintén rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk ebben az időszakban (4. melléklet).

Kizárási kritériumok:

A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül:

1. Bármilyen korábbi szisztémás daganatellenes kezelés (beleértve a gyógyszeres vagy kezelési rendet, jóváhagyott vagy kísérleti) a vizsgálati kezelés beadása előtt 2 héten belül.
2. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható
3. Májátültetett betegek; a májátültetési várólistán szereplő betegek nem vehetők fel.
4. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakában.

5. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

   1. A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.
   2. Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
6. Allogén szervátültetés története.
7. Szisztémás autoimmun betegség anamnézisében vagy bizonyítékaiban, pl. rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, szisztémás lupus erythematosus (SLE), scleroderma, Sjögren-szindróma, Wegener granulomatosis, Guillain-Barre szindróma.
8. Immunszuppresszív gyógyszerekkel vagy más immunrendszert módosító gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés szükségessége. Inhalációs és nazálisan alkalmazott szteroidok, valamint lokális szteroidok alkalmazása a vakcinázási területen kívül megengedett.
9. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
10. Egyéb rosszindulatú daganatok előfordulása az elmúlt 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazálissejtes karcinóma és felületes hólyagdaganatok [Ta, Tis & T1] vagy bármely gyógyászatilag kezelt rák több mint 3 évvel a beteg beleegyezésének aláírása előtt .
11. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében.
12. Az átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia-képlet alapján (QTcF) ≥470 ms, 3 EKG-ból számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel). Függetlenül attól, hogy ez a kritérium fennáll-e vagy sem, minden betegnek rendelkeznie kell kiindulási EKG-val.
13. Bármely orvosilag diagnosztizált vagy gyanított immunhiányos állapot vagy annak kórtörténete
14. Ismert, hogy pozitív lett a humán immunhiány vírusra (HIV) (pozitív HIV 1/2 antitestek) vagy aktív tuberkulózis fertőzésre (klinikai értékelés, amely magában foglalhatja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, vagy a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet).

15. Bármely egyéb ismert biológiai ágens fertőzés, amely súlyos betegséget okozhat, és súlyos veszélyt jelent a betegek vérén vagy szövetén dolgozó laboratóriumi személyzet számára.

    Példák: veszettség, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Orális vagy intravénás antibiotikumot, vírus- vagy gombaellenes kezelést igénylő akut és aktív fertőzések a felvételt megelőző 30 napon belül (kivétel: Hepatitis B vírus (HBV) és/vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés; direkt hatású vírusellenes szerek alkalmazhatók orvosilag indokolt esetben ).

17. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Jegyzet:

    A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP dózis beadása után.

18. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a kombinációs kezelés utolsó adagjának beadása után 6 hónapig vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagjának beadása után 3 hónapig.
19. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben.
20. Korábbi randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban, függetlenül a kezelési ág kijelölésétől.

21. Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1-et, anti-PD-L1-et vagy anti-CTLA-4-et kaptak:

    1. Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett.
    2. A korábbi immunterápia során kapott összes nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell oldódnia, vagy a kiindulási értékre kell rendeződnie a vizsgálat szűrése előtt.
    3. Előzetes immunterápia során nem tapasztalhatott ≥3. fokozatú immunrendszeri AE-t vagy semmilyen fokozatú immunrendszerrel összefüggő neurológiai vagy szemészeti AE-t. MEGJEGYZÉS: A ≤2. fokozatú endokrin AE-vel rendelkező betegek felvétele megengedett, ha stabilan megfelelő helyettesítő terápiában részesülnek, és tünetmentesek.

    4. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

       • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
       • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisaiban, amelyek nem haladják meg a <<10 mg/nap>> prednizont vagy annak megfelelőjét
       • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
22. Vesedialízisben részesülő vagy releváns krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek.

23. Rendellenes laboratóriumi értékek az alábbiak szerint:

    1. Hematológia: Hemoglobin (< 8,5 g/dl), vérlemezkék (< 75 000/μL), leukociták (< 2500/μL), neutrofilek (< 1000/μL), limfociták (< 500/μL)
    2. Májfunkció: szérum bilirubin (≥ 3 x ULN), alanin aminotranszferáz (ALAT) vagy aszpartát aminotranszferáz (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Vesefunkció: szérum kreatinin (≥ 1,5 x ULN)
24. Olyan görcsrohamban szenvedő betegek, akik gyógyszeres kezelést igényelnek (például szteroidok vagy epilepszia elleni gyógyszerek).
25. Encephalopathia.
26. Klinikailag releváns ascites, az egyetlen kivétel azoknál a betegeknél, akiknél alacsony dózisú diuretikumok (napi 100 mg feletti spironolakton és napi 40 mg furoszemid feletti) alkalmazása során nem jelentkeztek tüneti ascites.
27. Túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel (IMA970A, Montanide vagy Durvalumab), beleértve a segédanyagokat és a CT/MRI kontrasztanyaggal szemben.
28. A jelenlegi alkohol- vagy kábítószer-visszaélés bizonyítéka.

29. Súlyos interkurrens betegség, amely a vizsgáló szerint indokolatlan kockázatot jelent a beteg számára a vizsgálatban való részvétel során, beleértve, de nem kizárólagosan, az alábbiak bármelyikét:

    1. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek (pl. kontrollálatlan magas vérnyomás; klinikailag jelentős szívritmuszavar, klinikailag jelentős QT-megnyúlás)
    2. New York Heart Association III-IV osztályú pangásos szívelégtelenség
    3. Tünetekkel járó perifériás érbetegség
    4. Súlyos tüdőműködési zavar
    5. Pszichiátriai betegség vagy ismert szociális helyzet, amely kizárja a tanulmányi megfelelést
    6. Szisztémás gyulladásos állapot

30. Kevesebb mint 6 hónap a következők bármelyike ​​óta:

    1. Miokardiális infarktus
    2. Súlyos vagy instabil angina pectoris
    3. Koszorúér vagy perifériás artéria bypass graft
    4. Cerebrovascularis esemény, beleértve átmeneti ischaemiás roham
    5. Tüdőembólia/mélyvénás trombózis (DVT)
31. Minden olyan állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint indokolatlan kockázatnak tenné ki a beteget, vagy befolyásolná a vizsgálat eredményeit.