Badanie fazy I IMA970A plus Montanide w skojarzeniu z durwalumabem (anty-PD-L1)

Kryteria przyjęcia:

1. Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA, dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych w UE) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym oceny przesiewowe.
2. Wiek > 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.
3. Typ HLA: HLA-A*02 i/lub HLA-A*24 dodatni.
4. Bardzo wczesny, wczesny i pośredni etap (rak wątroby kliniki w Barcelonie, BCLC, stopień 0, choroba A, B) rak wątrobowokomórkowy (HCC) zdiagnozowany na podstawie biopsji lub wycięcia tkanki (diagnostyka pato-histologiczna) lub wyników badań obrazowych (kryteria nieinwazyjne) po dowolne standardowe leczenie (np. resekcja wątroby, ablacja prądem o częstotliwości radiowej / przezskórne wstrzyknięcie etanolu (RFA/PEI), chemoembolizacja przeztętnicza (TACE) i SIRT) i bez żadnych objawów aktywnej choroby uzasadniających dalsze leczenie.
5. Minimalna długość życia 1 rok.
6. Diagnostyka patohitologiczna HCC na podstawie biopsji jest wymagana w przypadku wszystkich guzków występujących w wątrobach bez marskości oraz w przypadkach, w których obraz obrazowy jest niejednoznaczny lub nietypowy w wątrobie z marskością wątroby.
7. Kryteria nieinwazyjne można stosować wyłącznie u pacjentów z marskością wątroby i muszą opierać się na technikach obrazowania uzyskanych za pomocą 4-fazowej wielorzędowej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem dynamicznym kontrastem oraz na identyfikacji typowej cechy charakterystycznej HCC (nadciśnienie w fazie tętniczej z wypłukaniem w fazie żyły wrotnej lub fazie opóźnionej). W przypadku guzków o średnicy powyżej 1 cm (> 1 cm) wystarcza jedna technika obrazowania.

8. Pacjenci, u których przez kolejne 3 miesiące nie jest wskazana żadna standardowa terapia przeciwnowotworowa stosowana w leczeniu BCLC w stadium 0, A i B HCC (np. RFA/PEI, TACE i SIRT) można stosować w połączeniu z badanym leczeniem. Pacjenci, u których leczenie zaawansowanej choroby (np.

   sorafenib) zostanie wycofany z leczenia objętego badaniem.

9. Status wyników Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0/1 ze specyficznymi cechami wskazanymi w kryteriach wykluczenia.
10. Choroba Child-Pugh A5-6 i B7 lub brak zaburzeń czynności wątroby.
11. Masa ciała > 30 kg.

12. Odpowiednia, prawidłowa czynność narządów i szpiku, zdefiniowana poniżej:

    1. Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l

    3. Liczba płytek krwi ≥75 × 109

       /L

    4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy w placówce służby zdrowia (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (uporczywa lub nawracająca hiperbilirubinemia, w większości niezwiązana, przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x instytucjonalna górna granica normy
    6. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub Obliczony klirens kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

    Mężczyźni:

    Kreatynina CL (ml/min)

    = Waga (kg) x (140 - Wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dL)

    Kobiety:

    Kreatynina CL (ml/min)

    = Waga (kg) x (140 - Wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dL)

13. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu badania przez cały czas trwania badania.

14. Pacjentka w wieku rozrodczym:

    • Pacjentki w wieku rozrodczym, które nie zachowują całkowitej abstynencji seksualnej (tj. powstrzymują się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z interwencjami w ramach badania) i zamierzają podejmować aktywność seksualną z niesterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą stosować co najmniej 1 wysoce skuteczną metodę antykoncepcja (załącznik 4). Powinni stosować wybraną przez siebie metodę antykoncepcji przez co najmniej 3 miesiące przed przystąpieniem do badania i kontynuować jej stosowanie przez cały całkowity czas trwania leczenia lekiem i okres wymywania leku (90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku). ). Niesterylni partnerzy płci męskiej pacjentki w wieku rozrodczym muszą przez cały ten okres stosować prezerwatywę dla mężczyzn ze środkiem plemnikobójczym. Zaprzestanie stosowania antykoncepcji po tym etapie należy omówić z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Pacjentki również powinny w tym okresie powstrzymać się od karmienia piersią.

Pacjenci płci męskiej mający partnerkę w wieku rozrodczym:

• Niesterylizowani mężczyźni, którzy nie są abstynentami i zamierzają współżyć z partnerką w wieku rozrodczym, muszą stosować męską prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym od momentu badania przesiewowego przez cały okres leczenia lekiem i okres wymywania leku (90 dni). po ostatniej dawce badanego leku). Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Mężczyźni powinni w tym okresie powstrzymać się od oddawania nasienia. Mężczyźni poddani wazektomii są uważani za płodnych i nadal powinni używać męskiej prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym, jak wskazano powyżej podczas badania klinicznego.
• Nawet jeśli partnerka jest w ciąży, mężczyźni powinni nadal używać prezerwatywy i środka plemnikobójczego (jeśli zostało to zatwierdzone), jak wskazano powyżej podczas badania klinicznego, jeśli istnieje obawa, że ​​lek znajdujący się w ejakulacie może uszkodzić rozwijający się płód.
• Partnerki (w wieku rozrodczym) pacjentów płci męskiej muszą także stosować przez cały ten okres wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (Załącznik 4).

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie powinni być włączani do badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Jakiekolwiek wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (w tym lek lub schemat leczenia, zatwierdzony lub eksperymentalny) w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku.
2. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
3. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby; Pacjenci znajdujący się na liście oczekujących na przeszczepienie wątroby nie są dopuszczani do badania.
4. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.

5. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
   2. Pacjenci, u których wystąpiła nieodwracalna toksyczność, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
6. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów.
7. Historia lub dowody na układową chorobę autoimmunologiczną, np. reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), twardzina skóry, zespół Sjögrena, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Guillain-Barre.
8. Konieczność jednoczesnego leczenia lekami immunosupresyjnymi lub innymi lekami modyfikującymi odporność. Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych i donosowych, a także miejscowo stosowanych poza obszarem szczepienia.
9. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe schorzenia żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać przestrzeganie wymogów badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub ograniczać zdolność pacjenta do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
10. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonych, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego i powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta, Tis i T1] lub dowolnego nowotworu leczonego leczniczo > 3 lata przed podpisaniem świadomej zgody przez pacjenta .
11. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
12. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 zapisów EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut). Niezależnie od tego, czy kryterium to pozostanie, czy nie, u każdego pacjenta należy wykonać wyjściowe badanie EKG.
13. Każdy zdiagnozowany medycznie lub podejrzewany niedobór odporności lub jego historia medyczna
14. Wiadomo, że wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatni przeciwciała przeciwko HIV 1/2) lub aktywne zakażenie gruźlicą był pozytywny (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką).

15. Każde inne znane zakażenie czynnikiem biologicznym, które może spowodować ciężką chorobę i stwarzać poważne zagrożenie dla personelu laboratoryjnego pracującego z krwią lub tkankami pacjentów.

    Przykładami są: wścieklizna, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Ostre i aktywne zakażenia wymagające doustnych lub dożylnych antybiotyków, leczenia przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania (wyjątek: zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i/lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); można zastosować bezpośrednio działające leki przeciwwirusowe, zgodnie ze wskazaniami medycznymi ).

17. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Notatka:

    Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.

18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badań przesiewowych do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki skojarzenia leczenia lub 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
19. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
20. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego durwalumabu, niezależnie od przypisania grupy terapeutycznej.

21. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej anty-PD-1, anty PD-L1 lub anty CTLA-4:

    1. Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziłaby do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.
    2. Wszystkie zdarzenia niepożądane występujące podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub powrócić do stanu wyjściowego przed przystąpieniem do badania przesiewowego.
    3. Podczas wcześniejszej immunoterapii nie mogło wystąpić AE o podłożu immunologicznym ≥3. stopnia lub neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia. UWAGA: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z endokrynologicznymi AE ≤ stopnia 2, jeśli stale otrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie wykazują objawów.

    4. Aktualne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką durwalumabu. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

       • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. zastrzyk dostawowy
       • Kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
       • Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
22. Pacjenci poddawani dializie nerek lub z odpowiednią przewlekłą niewydolnością nerek.

23. Nieprawidłowe wartości laboratoryjne określone poniżej:

    1. Hematologia: Hemoglobina (< 8,5 g/dL), płytki krwi (< 75 000/μL), leukocyty (< 2500/μL), neutrofile (< 1000/μL), limfocyty (< 500/μL)
    2. Czynność wątroby: bilirubina w surowicy (≥ 3 x GGN), aminotransferaza alaninowa (ALAT) lub aminotransferaza asparaginianowa (ASAT) (≥ 5 x GGN)
    3. Czynność nerek: kreatynina w surowicy (≥ 1,5 x GGN)
24. Pacjenci z zaburzeniami napadowymi wymagający leczenia (np. sterydami lub lekami przeciwpadaczkowymi).
25. Encefalopatia.
26. Wodobrzusze istotne klinicznie, z wyjątkiem pacjentów, u których nie występuje objawowe wodobrzusze podczas stosowania leków moczopędnych w małych dawkach (spironolakton >100 mg na dobę i furosemid >40 mg na dobę).
27. Nadwrażliwość na badane leki (IMA970A, Montanide lub Durvalumab), w tym na substancje pomocnicze i na środek kontrastowy CT/MRI.
28. Dowody aktualnego nadużywania alkoholu lub narkotyków.

29. Poważna choroba współistniejąca, która zdaniem badacza stwarza nadmierne ryzyko dla pacjenta biorącego udział w badaniu, w tym między innymi:

    1. Klinicznie istotna choroba układu krążenia (np. niekontrolowane nadciśnienie, klinicznie istotna arytmia serca, klinicznie istotne wydłużenie odstępu QT)
    2. Zastoinowa niewydolność serca klasy III-IV New York Heart Association
    3. Objawowa choroba naczyń obwodowych
    4. Ciężka dysfunkcja płuc
    5. Choroba psychiczna lub znana sytuacja społeczna, która uniemożliwiałaby przestrzeganie zasad badania
    6. Ogólnoustrojowy stan zapalny

30. Mniej niż 6 miesięcy od wystąpienia któregokolwiek z poniższych:

    1. Zawał mięśnia sercowego
    2. Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
    3. Pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych
    4. Zdarzenia naczyniowo-mózgowe m.in. przemijający napad niedokrwienny
    5. Zatorowość płucna / zakrzepica żył głębokich (DVT)
31. Każdy stan, który w ocenie badacza narażałby pacjenta na nadmierne ryzyko lub zakłócał wyniki badania.