Vaiheen I koe IMA970A Plus Montanidesta yhdessä Durvalumabin kanssa (Anti-PD-L1)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaadittavat valtuutukset (esim. sairausvakuutuksen siirrettävyys ja vastuullisuuslaki Yhdysvalloissa, Euroopan unionin [EU] tietosuojadirektiivi EU:ssa), jotka on saatu potilaalta/laillisesta edustajasta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulonta-arvioinnit.
2. Ikä > 18 vuotta opiskeluhetkellä.
3. HLA-tyyppi: HLA-A*02 ja/tai HLA-A*24 positiivinen.
4. Hyvin varhainen, varhainen ja välivaihe (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) vaihe 0, A, B sairaus) hepatosellulaarinen syöpä (HCC), joka on diagnosoitu biopsialla tai resektoidulla kudoksella (patohistologinen diagnoosi) tai kuvantamislöydöksillä (ei-invasiiviset kriteerit) mikä tahansa tavallinen hoito (esim. maksaresektio, radiotaajuinen ablaatio / perkutaaninen etanoli-injektio (RFA/PEI), transvaltimoiden kemoembolisaatio (TACE) ja SIRT) ja ilman näyttöä aktiivisesta sairaudesta, joka vaatisi lisähoitoa.
5. Minimi elinajanodote 1 vuosi.
6. Biopsiaan perustuva HCC:n patohistologinen diagnoosi vaaditaan kaikille kyhmyille, joita esiintyy ei-kirroottisessa maksassa, ja tapauksissa, joissa kirroosissa esiintyy epäselviä tai epätyypillisiä kuvantamisilmiöitä.
7. Ei-invasiivisia kriteerejä voidaan soveltaa vain kirroosipotilaisiin, ja niiden on perustuttava kuvantamistekniikoihin, jotka on saatu 4-vaiheisella monidetektori-TT-skannauksella tai dynaamisella kontrastitehosteella MRI:llä ja HCC:n tyypillisen tunnusmerkin (hypervaskulaarinen valtimovaiheessa huuhtoutuneena) tunnistamiseen. portaalilaskimossa tai viivästyneessä vaiheessa). Yksi kuvaustekniikka riittää halkaisijaltaan yli 1 cm:n (> 1 cm) kyhmyille.

8. Potilaat, joille ei ole aiheellista tavanomaista kasvainten vastaista hoitoa seuraavien 3 kuukauden aikana sen jälkeen mitä tahansa tavanomaista kasvainten vastaista hoitoa, jota sovelletaan BCLC-vaiheen 0, A ja B HCC:n hoitoon (esim. RFA/PEI, TACE ja SIRT) saa käyttää yhdessä tutkimushoidon kanssa. Potilaat, joille hoidetaan pitkälle edennyt sairaus (esim.

   sorafenibi) on aiheellista, se poistetaan tutkimushoidosta.

9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0/1 ja poissulkemiskriteereissä mainitut erityisominaisuudet.
10. Child-Pugh A5-6- ja B7-tauti tai ei maksan vajaatoimintaa.
11. Kehon paino > 30 kg.

12. Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

    1. Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L

    3. Verihiutaleiden määrä ≥75 × 109

       /L

    4. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa neuvoteltuaan.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x laitoksen normaalin yläraja
    6. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

    Miehet:

    Kreatiniini CL (ml/min)

    = paino (kg) x (140 - ikä) 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

    Naiset:

    Kreatiniini CL (ml/min)

    = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

13. Halu ja kyky noudattaa tutkimusprotokollaa tutkimuksen ajan.

14. Hedelmällisessä iässä oleva naispotilas:

    • Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden, jotka eivät ole täysin pidättyväisiä (eli pidättäytyvät heteroseksuaalisesta yhdynnästä koko tutkimustoimenpiteisiin liittyvän riskin ajan) ja aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta menetelmää ehkäisy (Liite 4). Heidän olisi pitänyt olla vakaa valitsemassaan ehkäisymenetelmässä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa ja jatkaa sen käyttöä koko lääkehoidon ja lääkkeen poistumisjakson ajan (90 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen). ). Hedelmällisessä iässä olevan naispotilaan steriloimattomien mieskumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajan. Ehkäisyhoidon lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Naispotilaiden tulee myös pidättäytyä imettämästä koko tämän ajan.

Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani:

• Steriloimattomien miespotilaiden, jotka eivät ole pidättyväisiä ja jotka aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia sekä siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta lähtien koko lääkehoidon ja lääkkeen poistumisjakson (90 päivää) ajan. viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen). Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Miespotilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan. Miehiä, joille on tehty vasektomia, pidetään hedelmällisinä, ja heidän tulee silti käyttää mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta, kuten yllä on osoitettu kliinisen tutkimuksen aikana.
• Vaikka naispuolinen kumppani olisi raskaana, miespuolisten osallistujien tulee silti käyttää kondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta (jos se on hyväksytty), kuten yllä mainittiin kliinisen tutkimuksen aikana, jos on olemassa huoli siitä, että siemensyöksyssä oleva lääke vahingoittaa kehittyvää sikiötä.
• Miespotilaiden naispuolisten (hedelmällisessä iässä olevien) kumppanien on myös käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan (Liite 4).

Poissulkemiskriteerit:

Potilaiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:

1. Mikä tahansa aikaisempi systeeminen kasvainten vastainen hoito (mukaan lukien lääke tai hoito-ohjelma, hyväksytty tai kokeellinen) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon antamista.
2. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää
3. Maksansiirtopotilaat; potilaita, jotka ovat maksansiirron jonotuslistalla, ei voida ottaa mukaan.
4. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.

5. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

   1. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
   2. Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
6. Allogeenisen elinsiirron historia.
7. Systeemisen autoimmuunisairauden historia tai näyttöä, esim. nivelreuma, multippeliskleroosi, systeeminen lupus erythematosus (SLE), skleroderma, Sjögrenin oireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Guillain-Barren oireyhtymä.
8. Samanaikaisen hoidon tarve immunosuppressiivisilla tai muilla immuunijärjestelmää muokkaavilla lääkkeillä. Inhaloitavien ja nenän kautta annosteltavien steroidien sekä paikallisten steroidien käyttö rokotusalueen ulkopuolella on sallittua.
9. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin, tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
10. Muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 3 vuoden aikana lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettuja, paitsi kohdunkaulan karsinoomaa in situ, tyvisolusyöpää ja pinnallisia virtsarakon kasvaimia [Ta, Tis & T1] tai mikä tahansa syöpä, jota on hoidettu parantavasti yli 3 vuotta ennen potilaan tietoisen suostumuksen allekirjoittamista .
11. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
12. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein). Riippumatta siitä, säilyykö tämä kriteeri vai ei, kaikilla potilailla tulee olla EKG lähtötilanteessa.
13. Mikä tahansa lääketieteellisesti diagnosoitu tai epäilty immuunipuutostila tai sen sairaushistoria
14. Tiedetään olevan positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen (positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet) tai aktiivisen tuberkuloosiinfektion suhteen (kliininen arviointi, joka voi sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset tai tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti).

15. Mikä tahansa muu tunnettu biologisen tekijän aiheuttama infektio, joka voi aiheuttaa vakavan taudin ja aiheuttaa vakavan vaaran potilaiden verta tai kudoksia käsittelevälle laboratoriohenkilöstölle.

    Esimerkkejä ovat: rabies, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Akuutit ja aktiiviset infektiot, jotka vaativat oraalista tai suonensisäistä antibioottihoitoa, virus- tai sienilääkitystä 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (poikkeus: hepatiitti B-virus (HBV) ja/tai hepatiitti C-virus (HCV); suoravaikutteisia viruslääkkeitä voidaan käyttää lääketieteellisten aiheiden mukaan ).

17. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus:

    Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

18. Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai mies- tai naispotilaat, jotka ovat lisääntymiskykyisiä ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 6 kuukauden kuluttua viimeisen yhdistelmähoitoannoksen saamisesta tai 3 kuukauden kuluttua viimeisen durvalumabi-monoterapiaannoksen saamisesta.
19. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle.
20. Aiempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabitutkimuksessa hoitohaaraan katsomatta.

21. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-lääkettä:

    1. Ei saa olla kokenut toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
    2. Kaikkien aiempaa immunoterapiaa saavien haittavaikutusten on oltava ratkaistu kokonaan tai lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
    3. Ei saa olla kokenut ≥ asteen 3 immuunijärjestelmään liittyvää AE:tä tai minkään asteen immuunijärjestelmään liittyvää neurologista tai silmän AE:tä aiemman immunoterapian aikana. HUOMAUTUS: Potilaat, joiden endokriininen AE on ≤ asteen 2, voidaan ottaa mukaan, jos he saavat pysyvästi asianmukaista korvaushoitoa ja ovat oireettomia.

    4. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

       • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
       • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää <<10 mg/vrk>> prednisonia tai vastaavaa
       • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
22. Potilaat, jotka saavat munuaisdialyysihoitoa tai joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta.

23. Poikkeavat laboratorioarvot, kuten alla on määritelty:

    1. Hematologia: Hemoglobiini (< 8,5 g/dl), verihiutaleet (< 75 000/μL), leukosyytit (< 2 500/μL), neutrofiilit (< 1 000/μL), lymfosyytit (< 500/μL)
    2. Maksan toiminta: seerumin bilirubiini (≥ 3 x ULN), alaniiniaminotransferaasi (ALAT) tai aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Munuaisten toiminta: seerumin kreatiniini (≥ 1,5 x ULN)
24. Potilaat, joilla on kohtaushäiriö, joka tarvitsee lääkitystä (kuten steroideja tai epilepsialääkkeitä).
25. Enkefalopatia.
26. Kliinisesti merkityksellinen askites lukuun ottamatta potilaita, joilla ei esiinny oireenmukaista askitesta pieniannoksisten diureettien (spironolaktoni > 100 mg vuorokaudessa ja furosemidi > 40 mg vuorokaudessa) aikana.
27. Yliherkkyys tutkimuslääkkeille (IMA970A, Montanide tai Durvalumab), mukaan lukien apuaineille ja CT/MRI-varjoaineelle.
28. Todisteet nykyisestä alkoholin tai huumeiden väärinkäytöstä.

29. Vakava väliaikainen sairaus, joka tutkijan mukaan aiheuttaa kohtuuttoman riskin potilaalle osallistuessaan tutkimukseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jokin seuraavista:

    1. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. hallitsematon verenpainetauti; kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, kliinisesti merkittävä QT-ajan pidentyminen)
    2. New York Heart Associationin luokan III-IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    3. Oireinen perifeerinen verisuonisairaus
    4. Vakava keuhkojen toimintahäiriö
    5. Psyykkisairaus tai tunnettu sosiaalinen tilanne, joka estäisi tutkimukseen osallistumisen
    6. Systeeminen tulehdustila

30. Alle 6 kuukautta jostain seuraavista:

    1. Sydäninfarkti
    2. Vaikea tai epästabiili angina pectoris
    3. Sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus
    4. Aivoverisuonitapahtuma, sis. ohimenevä iskeeminen kohtaus
    5. Keuhkoembolia / syvä laskimotromboosi (DVT)
31. Mikä tahansa tila, joka tutkijan arvion mukaan asettaisi potilaan kohtuuttoman riskin tai häiritsisi tutkimuksen tuloksia.