Uno studio di fase I su IMA970A Plus Montanide in combinazione con Durvalumab (anti-PD-L1)

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso valutazioni di screening.
2. Età > 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. Tipo HLA: HLA-A*02 e/o HLA-A*24 positivo.
4. Carcinoma epatocellulare (HCC) in stadio molto precoce, precoce e intermedio (malattia del fegato della Clinica Barcelona (BCLC) stadio 0, A, B) diagnosticato mediante biopsia o tessuto asportato (diagnosi istopatologica) o risultati di imaging (criteri non invasivi) dopo qualsiasi trattamento standard (ad es. resezione epatica, ablazione con radiofrequenza/iniezione percutanea di etanolo (RFA/PEI), chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) e SIRT) e senza alcuna evidenza di malattia attiva che giustifichi un ulteriore trattamento.
5. Aspettativa di vita minima di 1 anno.
6. La diagnosi istopatologica dell'HCC basata sulla biopsia è necessaria per tutti i noduli che si verificano in fegati non cirrotici e per quei casi con aspetto inconcludente o atipico all'imaging in fegati cirrotici.
7. I criteri non invasivi possono essere applicati solo ai pazienti cirrotici e devono basarsi su tecniche di imaging ottenute mediante TC multidetector a 4 fasi o RM con mezzo di contrasto dinamico e sull'identificazione del tipico segno distintivo dell'HCC (ipervascolarizzazione in fase arteriosa con washout nella vena portale o in fase ritardata). Per i noduli di diametro superiore a 1 cm (> 1 cm) è sufficiente una sola tecnica di imaging.

8. Pazienti per i quali non è indicata alcuna terapia antitumorale standard per i successivi 3 mesi, eventuali terapie antitumorali standard applicate per il trattamento dell'HCC BCLC stadio 0, A e B (ad es. RFA/PEI, TACE e SIRT) possono essere applicati in combinazione con il trattamento in studio. Pazienti per i quali il trattamento per la malattia avanzata (ad es.

   sorafenib) sarà ritirato dal trattamento in studio.

9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0/1 con le caratteristiche specifiche indicate nei criteri di esclusione.
10. Malattia di Child-Pugh A5-6 e B7 o assenza di compromissione della funzionalità epatica.
11. Peso corporeo >30 kg.

12. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definita di seguito:

    1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109 /L

    3. Conta piastrinica ≥75 × 109

       /L

    4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previo consulto con il proprio medico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x limite superiore istituzionale della norma
    6. Clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o CL della creatinina calcolata >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

    Maschi:

    CL della creatinina (mL/min)

    = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

    Femmine:

    CL della creatinina (mL/min)

    = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

13. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo di studio per tutta la durata dello studio.

14. Paziente di sesso femminile in età fertile:

    • Le pazienti di sesso femminile in età fertile che non sono totalmente astinenti sessualmente (vale a dire, si astengono da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato agli interventi dello studio) e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno 1 metodo altamente efficace di contraccezione (Appendice 4). Avrebbero dovuto mantenere stabile il metodo contraccettivo prescelto per un minimo di 3 mesi prima di entrare nello studio e continuare a utilizzarlo per tutta la durata del trattamento farmacologico e per il periodo di washout del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio ). I partner maschi non sterilizzati di una paziente in età fertile devono utilizzare il preservativo maschile più spermicida durante questo periodo. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto deve essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Anche le pazienti di sesso femminile dovrebbero astenersi dall'allattamento al seno durante questo periodo.

Pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile:

• I pazienti maschi non sterilizzati che non sono in astinenza e intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dal momento dello screening per tutta la durata del trattamento farmacologico e il periodo di washout del farmaco (90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio). L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo di astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. I maschi vasectomizzati sono considerati fertili e devono comunque utilizzare un preservativo maschile più spermicida come indicato sopra durante lo studio clinico.
• Anche se la partner femminile è incinta, i partecipanti maschi dovrebbero comunque utilizzare un preservativo più spermicida (ove approvato), come indicato sopra durante lo studio clinico, se vi è il timore di danneggiare il feto in via di sviluppo a causa del farmaco presente nell'eiaculato.
• Anche le partner femminili (in età fertile) dei pazienti di sesso maschile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo (Appendice 4).

Criteri di esclusione:

I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Qualsiasi precedente trattamento antitumorale sistemico (incluso farmaco o regime terapeutico, approvato o sperimentale) entro 2 settimane prima della somministrazione del trattamento in studio.
2. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
3. Pazienti trapiantati di fegato; i pazienti che sono in lista d'attesa per il trapianto di fegato non possono essere arruolati.
4. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

5. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
6. Storia del trapianto d'organo allogenico.
7. Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune sistemica, ad es. artrite reumatoide, sclerosi multipla, lupus eritematoso sistemico (LES), sclerodermia, sindrome di Sjögren, granulomatosi di Wegener, sindrome di Guillain-Barré.
8. Necessità di trattamento concomitante con farmaci immunosoppressori o altri farmaci immunomodificanti. È consentito l’uso di steroidi per inalazione e per via nasale, nonché di steroidi topici al di fuori dell’area di vaccinazione.
9. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità ai requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
10. Anamnesi di altri tumori maligni negli ultimi 3 anni ad eccezione di quelli adeguatamente trattati, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma basocellulare e dei tumori superficiali della vescica [Ta, Tis e T1] o di qualsiasi cancro trattato in modo curativo > 3 anni prima della firma del consenso informato da parte del paziente .
11. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
12. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza). Indipendentemente dal fatto che questo criterio rimanga o meno, tutti i pazienti dovrebbero avere un ECG basale.
13. Qualsiasi condizione diagnosticata o sospetta di immunodeficienza o relativa storia medica
14. Noto per essere risultato positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o all'infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).

15. Qualsiasi altra infezione nota causata da un agente biologico che può causare una malattia grave e costituisce un grave pericolo per il personale di laboratorio che lavora sul sangue o sui tessuti dei pazienti.

    Esempi sono: rabbia, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Infezioni acute e attive che richiedono antibiotici per via orale o endovenosa, terapia antivirale o antifungina entro 30 giorni prima dell'arruolamento (eccezione: infezioni da virus dell'epatite B (HBV) e/o virus dell'epatite C (HCV); gli antivirali ad azione diretta possono essere applicati come indicato dal medico ).

17. Ricezione del vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota:

    I pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

18. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 6 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose del trattamento di combinazione o 3 mesi dopo aver ricevuto l’ultima dose di durvalumab in monoterapia.
19. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
20. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.

21. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    1. Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente della precedente immunoterapia.
    2. Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o essere risolti al basale prima dello screening per questo studio.
    3. Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare immuno-correlato di qualsiasi grado durante la precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con eventi avversi endocrini di ≤ Grado 2 possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.

    4. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

       • Steroidi intranasali, per inalazione, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intraarticolare
       • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/die>> di prednisone o suo equivalente
       • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
22. Pazienti sottoposti a dialisi renale o con insufficienza renale cronica rilevante.

23. Valori di laboratorio anormali come specificato di seguito:

    1. Ematologia: emoglobina (< 8,5 g/dL), piastrine (< 75.000/μL), leucociti (< 2.500/μL), neutrofili (< 1.000/μL), linfociti (< 500/μL)
    2. Funzionalità epatica: bilirubina sierica (≥ 3 x ULN), alanina aminotransferasi (ALAT) o aspartato aminotransferasi (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Funzionalità renale: creatinina sierica (≥ 1,5 x ULN)
24. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci (come steroidi o farmaci antiepilettici).
25. Encefalopatia.
26. Ascite clinicamente rilevante con la sola eccezione dei pazienti che rimangono esenti da ascite sintomatica sotto diuretici a basso dosaggio (spironolattone >100 mg al giorno e furosemide >40 mg al giorno).
27. Ipersensibilità ai farmaci in studio (IMA970A, Montanide o Durvalumab) inclusi gli eccipienti e al mezzo di contrasto per TC/MRI.
28. Prova dell'attuale abuso di alcol o droghe.

29. Grave malattia intercorrente che, secondo lo sperimentatore, rappresenta un rischio eccessivo per il paziente durante la partecipazione allo studio, incluso, ma non limitato a, uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (ad esempio, ipertensione non controllata; aritmia cardiaca clinicamente significativa, prolungamento dell'intervallo QT clinicamente significativo)
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association
    3. Malattia vascolare periferica sintomatica
    4. Grave disfunzione polmonare
    5. Malattia psichiatrica o situazione sociale nota che precluderebbe la conformità allo studio
    6. Condizione infiammatoria sistemica

30. Meno di 6 mesi da uno dei seguenti eventi:

    1. Infarto miocardico
    2. Angina pectoris grave o instabile
    3. Innesto di bypass dell'arteria coronaria o periferica
    4. Evento cerebrovascolare incl. attacco ischemico transitorio
    5. Embolia polmonare/trombosi venosa profonda (TVP)
31. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il paziente a rischi eccessivi o interferirebbe con i risultati dello studio.