IMA970A 加 Montanide 与 Durvalumab（抗 PD-L1）联合的 I 期试验

纳入标准：

1. 能够签署知情同意书，其中包括遵守知情同意书 (ICF) 和本方案中列出的要求和限制。 在执行任何协议相关程序之前从患者/法律代表处获得书面知情同意书和任何当地所需的授权（例如美国的健康保险流通和责任法案、欧盟的欧盟[欧盟]数据隐私指令），包括筛选评估。
2. 入学时年龄 > 18 岁。
3. HLA 型：HLA-A*02 和/或 HLA-A*24 阳性。
4. 极早期、早期和中期（巴塞罗那诊所肝癌 (BCLC) 0、A、B 期疾病）通过活检或切除组织（病理组织学诊断）或影像学检查结果（非侵入性标准）诊断的肝细胞癌 (HCC)任何标准治疗（例如 肝切除术、射频消融/经皮乙醇注射 (RFA/PEI)、经动脉化疗栓塞 (TACE) 和 SIRT），并且没有任何需要进一步治疗的活动性疾病证据。
5. 最低预期寿命为 1 年。
6. 对于非肝硬化肝脏中发生的所有结节以及肝硬化肝脏中影像学表现不确定或不典型的病例，都需要基于活检进行 HCC 病理组织学诊断。
7. 非侵入性标准只能适用于肝硬化患者，需要基于 4 期多排 CT 扫描或动态对比增强 MRI 获得的影像技术以及对 HCC 典型特征（动脉期血管过多伴冲洗）的识别。在门静脉期或延迟期）。 对于直径超过 1 厘米 (> 1 厘米) 的结节，一种成像技术就足够了。

8. 在应用任何标准抗肿瘤疗法治疗 BCLC 0、A 和 B 期 HCC 后的接下来 3 个月内不适合使用标准抗肿瘤疗法的患者（例如 RFA/PEI、TACE 和 SIRT）可以与研究治疗联合应用。 接受晚期疾病治疗的患者（例如

   索拉非尼）被指示将退出研究治疗。

9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0/1，具有排除标准中指出的具体特征。
10. Child-Pugh A5-6 和 B7 疾病或无肝功能损害。
11. 体重>30公斤。

12. 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

    1. 血红蛋白≥9.0克/分升
    2. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L

    3. 血小板计数≥75×109

       /升

    4. 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝病的情况下主要为非结合胆红素血症）的患者，只有在咨询医生后才允许接受治疗。
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x 机构正常上限
    6. 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐 CL>40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率：

    男性：

    肌酐 CL (毫升/分钟)

    = 体重 (kg) x (140 - 年龄) 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

    女性：

    肌酐 CL (毫升/分钟)

    = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

13. 在研究期间遵守研究方案的意愿和能力。

14. 有生育能力的女性患者：

    • 未完全禁欲（即在与研究干预相关的整个风险期间避免异性性交）且打算与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性患者必须使用至少一种高效方法避孕（附录4）。 在进入研究之前，他们应该在至少 3 个月内稳定选择所选择的节育方法，并在整个药物治疗期间和药物清除期（最后一次研究治疗剂量后 90 天）继续使用该方法）。 有生育能力的女性患者的未绝育男性伴侣在此期间必须使用男用避孕套加杀精剂。 此后停止节育应与负责的医生讨论。 定期禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 女性患者在此期间也应避免母乳喂养。

男性患者与具有生育能力的女性伴侣：

• 未节育的男性患者，如果没有禁欲，并且打算与有生育能力的女性伴侣发生性行为，则必须从筛查时起，在整个药物治疗期间和药物清除期（90 天）中使用男用避孕套加杀精剂。最后一剂研究治疗后）。 定期禁欲、安全期法和体外射精法均不是可接受的避孕方法。 男性患者在此期间应避免捐献精子。 接受输精管结扎的男性被认为具有生育能力，在临床研究期间仍应使用男用避孕套加杀精剂，如上所述。
• 即使女性伴侣怀孕了，如果担心射精中的药物会损害发育中的胎儿，男性参与者仍应使用避孕套加杀精剂（如果获得批准），如上所述，在临床研究期间。
• 男性患者的女性伴侣（有生育能力）在此期间也必须使用高效的避孕方法（附录4）。

排除标准：

如果满足以下任何排除标准，患者不应进入研究：

1. 在研究治疗给药前 2 周内接受过任何先前的全身抗肿瘤治疗（包括已批准或实验性的药物或治疗方案）。
2. 在第一次注射 IP 之前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。 注意：出于姑息目的对孤立病变进行局部手术是可以接受的
3. 肝移植患者；肝移植等待名单上的患者不允许入组。
4. 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期间。

5. 既往抗癌治疗中任何未解决的 NCI CTCAE 等级 ≥2 级的毒性，脱发、白癜风和纳入标准中定义的实验室值除外

   1. 患有 ≥2 级神经病变的患者将在咨询研究医生后根据具体情况进行评估。
   2. 只有在咨询研究医生后，才可以纳入具有不可逆毒性且合理预期不会因 durvalumab 治疗而加剧的患者。
6. 同种异体器官移植的历史。
7. 系统性自身免疫性疾病的病史或证据，例如 类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病、干燥综合征、韦格纳肉芽肿病、吉兰-巴利综合征。
8. 需要与免疫抑制药物或其他免疫调节药物同时治疗。 允许在疫苗接种区域外使用吸入和经鼻施用类固醇以及局部类固醇。
9. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病，或可能导致精神疾病/社交状况的疾病限制对研究要求的遵守，大大增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
10. 过去 3 年内有其他恶性肿瘤病史，除了经过充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞癌和浅表性膀胱肿瘤 [Ta、Tis 和 T1] 或在患者签署知情同意书之前 3 年以上接受过治愈性治疗的任何癌症。
11. 软脑膜癌病史。
12. 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 根据 3 个心电图（15 分钟内，间隔 5 分钟）计算得出的心率平均 QT 间期 (QTcF) ≥470 毫秒。 无论该标准是否保留，所有患者都应进行基线心电图检查。
13. 任何经医学诊断或疑似免疫缺陷的病症或其病史
14. 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性（HIV 1/2 抗体呈阳性）或活动性结核病感染（临床评估可能包括临床病史、体格检查和放射学检查结果，或符合当地实践的结核病检测）。

15. 任何其他已知的生物制剂感染，可能导致严重疾病并对处理患者血液或组织的实验室人员构成严重危险。

    例如：狂犬病、麻风分枝杆菌、恶性疟原虫、粗球孢子菌。

16. 入组前 30 天内需要口服或静脉注射抗生素、抗病毒或抗真菌治疗的急性和活动性感染（例外：乙型肝炎病毒 (HBV) 和/或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染；根据医学指征可应用直接作用抗病毒药物）。

17. 在第一次免疫接种前 30 天内收到减毒活疫苗。 笔记：

    患者如果入组，在接受 IP 期间以及最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。

18. 怀孕或哺乳期的女性患者，或有生育潜力的男性或女性患者，从筛查到接受最后一剂治疗组合后 6 个月或接受最后一剂 durvalumab 单药治疗后 3 个月内不愿意采用有效节育的男性或女性患者。
19. 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。
20. 无论治疗组分配如何，先前的 durvalumab 临床研究中的先前随机分组或治疗。

21. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗的患者：

    1. 不得经历导致先前免疫治疗永久停止的毒性。
    2. 在筛选本研究之前，接受先前免疫治疗时的所有 AE 必须完全解决或解决至基线。
    3. 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过 ≥ 3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经或眼部 AE。 注：内分泌 AE ≤ 2 级的患者如果稳定维持适当的替代治疗且无症状，则允许入组。

    4. 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是该标准的例外情况：

       • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）
       • 全身性皮质类固醇生理剂量不超过泼尼松或其等效物<<10毫克/天>>
       • 类固醇作为过敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
22. 正在进行肾透析或患有相关慢性肾功能衰竭的患者。

23. 异常实验室值如下：

    1. 血液学：血红蛋白 (< 8.5 g/dL)、血小板 (< 75,000/μL)、白细胞 (< 2,500/μL)、中性粒细胞 (< 1,000/μL)、淋巴细胞 (< 500/μL)
    2. 肝功能：血清胆红素（≥ 3 x ULN）、丙氨酸转氨酶（ALAT）或天冬氨酸转氨酶（ASAT）（≥ 5 x ULN）
    3. 肾功能：血清肌酐（≥ 1.5 x ULN）
24. 需要药物治疗的癫痫症患者（例如类固醇或抗癫痫药）。
25. 脑病。
26. 临床相关腹水，唯一例外的是在低剂量利尿剂（螺内酯每天 >100 mg，呋塞米每天 >40 mg）下仍无症状性腹水的患者。
27. 对研究药物（IMA970A、Montanide 或 Durvalumab）（包括赋形剂）和 CT/MRI 造影剂过敏。
28. 当前酗酒或吸毒的证据。

29. 严重的并发疾病，根据研究者的说法，在参与试验时对患者构成过度风险，包括但不限于以下任何一种：

    1. 具有临床意义的心血管疾病（例如，不受控制的高血压；具有临床意义的心律失常、具有临床意义的 QT 延长）
    2. 纽约心脏协会 III-IV 级充血性心力衰竭
    3. 有症状的周围血管疾病
    4. 严重肺功能障碍
    5. 精神疾病或已知的社会状况会妨碍研究依从性
    6. 全身炎症状况

30. 发生以下任何一项后不到 6 个月：

    1. 心肌梗塞
    2. 严重或不稳定心绞痛
    3. 冠状动脉或外周动脉搭桥术
    4. 脑血管事件包括 短暂性脑缺血发作
    5. 肺栓塞/深静脉血栓（DVT）
31. 研究者判断会使患者面临过度风险或干扰研究结果的任何情况。