En fase I-studie av IMA970A Plus Montanide i kombinasjon med Durvalumab (Anti-PD-L1)

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EUs [EU] dataverndirektiv i EU) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Alder > 18 år ved studiestart.
3. HLA-type: HLA-A*02 og/eller HLA-A*24 positiv.
4. Svært tidlig, tidlig og mellomstadium (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium 0, A, B sykdom) hepatocellulært karsinom (HCC) diagnostisert ved biopsi eller resekert vev (pato-histologisk diagnose) eller avbildningsfunn (ikke-invasive kriterier) etter enhver standardbehandling (f.eks. leverreseksjon, radiofrekvensablasjon / perkutan etanolinjeksjon (RFA/PEI), transarteriell kjemoembolisering (TACE) og SIRT) og uten bevis på aktiv sykdom som tilsier videre behandling.
5. Minimum forventet levealder på 1 år.
6. Patohistologisk diagnose av HCC basert på biopsi er nødvendig for alle knuter som forekommer i ikke-cirrhotiske lever, og for de tilfellene med inkonklusive eller atypiske bildediagnostikk i levercirrhotic.
7. Ikke-invasive kriterier kan bare brukes på cirrhotiske pasienter og må være basert på avbildningsteknikker oppnådd ved 4-fase multidetektor CT-skanning eller dynamisk kontrastforsterket MR og på identifisering av det typiske kjennetegnet ved HCC (hypervaskulær i arteriell fase med utvasking i portalvenøs eller forsinket fase). Én bildeteknikk er tilstrekkelig for knuter over 1 cm (> 1 cm) i diameter.

8. Pasienter som ingen standard antitumorterapi er indisert for de neste 3 månedene etterpå, alle standard antitumorterapier brukt for behandling av BCLC stadium 0, A og B HCC (f. RFA/PEI, TACE og SIRT) tillates brukt i kombinasjon med studiebehandlingen. Pasienter for hvilke behandling for avansert sykdom (f.eks.

   sorafenib) er indisert vil bli trukket ut av studiebehandlingen.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0/1 med de spesifikke egenskapene angitt i eksklusjonskriteriene.
10. Child-Pugh A5-6 og B7 sykdom eller ingen nedsatt leverfunksjon.
11. Kroppsvekt >30 kg.

12. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    1. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L

    3. Blodplateantall ≥75 × 109

       /L

    4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med legen sin.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x institusjonell øvre normalgrense
    6. Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

    Menn:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Vekt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinner:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

13. Vilje og evne til å overholde studieprotokollen under studiens varighet.

14. Kvinnelig pasient i fertil alder:

    • Kvinnelige pasienter i fertil alder som ikke er fullstendig seksuelt avholdende (dvs. avstår fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studieintervensjoner) og har til hensikt å være seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst én svært effektiv metode for prevensjon (vedlegg 4). De bør ha vært stabile på den valgte prevensjonsmetoden i minimum 3 måneder før de gikk inn i studien og fortsette å bruke den gjennom hele varigheten av medikamentbehandlingen og utvaskingsperioden (90 dager etter siste dose av studiebehandlingen) ). Ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinnelig pasient i fertil alder må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel i hele denne perioden. Opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Kvinnelige pasienter bør også avstå fra å amme gjennom denne perioden.

Mannlige pasienter med en kvinnelig partner i fertil alder:

• Ikke-steriliserte mannlige pasienter som ikke er avholdende og har til hensikt å være seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel fra screeningstidspunktet gjennom hele legemiddelbehandlingens varighet og utvaskingsperioden (90 dager) etter siste dose studiebehandling). Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Mannlige pasienter bør avstå fra sæddonasjon gjennom denne perioden. Vasektomiserte menn anses som fruktbare og bør fortsatt bruke kondom for menn pluss spermicid som angitt ovenfor under den kliniske studien.
• Selv om den kvinnelige partneren er gravid, bør mannlige deltakere fortsatt bruke kondom pluss sæddrepende middel (der det er godkjent), som angitt ovenfor under den kliniske studien, hvis det er bekymring for å skade det utviklende fosteret fra medikament i ejakulat.
• Kvinnelige partnere (i fertil alder) til mannlige pasienter må også bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden (vedlegg 4).

Ekskluderingskriterier:

Pasienter bør ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

1. Enhver tidligere systemisk antitumorbehandling (inkludert medikament eller behandlingsregime, godkjent eller eksperimentell) innen 2 uker før administrasjon av studiebehandling.
2. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt
3. Levertransplanterte pasienter; Pasienter som står på venteliste for levertransplantasjon får ikke meldt seg inn.
4. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.

5. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   1. Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
   2. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
6. Historie om allogen organtransplantasjon.
7. Anamnese eller bevis på systemisk autoimmun sykdom, f.eks. revmatoid artritt, multippel sklerose, systemisk lupus erythematosus (SLE), sklerodermi, Sjögrens syndrom, Wegeners granulomatose, Guillain-Barre syndrom.
8. Behov for samtidig behandling med immundempende legemidler eller andre immunmodifiserende legemidler. Bruk av inhalerte og nasalt påførte steroider, samt topikale steroider utenfor vaksinasjonsområdet er tillatt.
9. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller svekke pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
10. Anamnese med andre maligniteter i løpet av de siste 3 årene bortsett fra tilstrekkelig behandlet unntatt cervical carcinoma in situ, basalcellekarsinom og overfladiske blæretumorer [Ta, Tis & T1] eller annen kreft behandlet kurativt > 3 år før undertegning av informert samtykke fra pasienten .
11. Historie med leptomeningeal karsinomatose.
12. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom). Uavhengig av om dette kriteriet forblir eller ikke, bør alle pasienter ha et baseline EKG.
13. Enhver medisinsk diagnostisert eller mistenkt tilstand av immunsvikt eller medisinsk historie om dette
14. Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).

15. Enhver annen kjent infeksjon med et biologisk middel som kan forårsake en alvorlig sykdom og utgjøre en alvorlig fare for laboratoriepersonell som arbeider med pasienters blod eller vev.

    Eksempler er: rabies, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Akutte og aktive infeksjoner som krever oral eller intravenøs antibiotika, antiviral eller antifungal behandling innen 30 dager før innmelding (unntak: Hepatitt B-virus (HBV) og/eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjoner; direktevirkende antivirale midler kan brukes som medisinsk indisert ).

17. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk:

    Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.

18. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av behandlingskombinasjonen eller 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen med durvalumab monoterapi.
19. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
20. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.

21. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    1. Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
    2. Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.
    3. Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE av ≤grad 2 tillates registrert hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

    4. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

       • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon
       • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende
       • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
22. Pasienter som gjennomgår nyredialyse eller med relevant kronisk nyresvikt.

23. Unormale laboratorieverdier som spesifisert nedenfor:

    1. Hematologi: Hemoglobin (< 8,5 g/dL), blodplater (< 75 000/μL), leukocytter (< 2 500/μL), nøytrofiler (< 1 000/μL), lymfocytter (< 500/μL)
    2. Leverfunksjon: serumbilirubin (≥ 3 x ULN), alaninaminotransferase (ALAT) eller aspartataminotransferase (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Nyrefunksjon: serumkreatinin (≥ 1,5 x ULN)
24. Pasienter med anfallslidelse som krever medisinering (som steroider eller antiepileptika).
25. Encefalopati.
26. Klinisk relevant ascites med det eneste unntaket av pasienter som forblir fri for symptomatisk ascites under lavdose diuretika (Spironolakton >100 mg daglig og Furosemid >40 mg daglig).
27. Overfølsomhet overfor studiemedikamentene (IMA970A, Montanide eller Durvalumab) inkludert hjelpestoffer og overfor CT/MRI-kontrastmiddel.
28. Bevis på nåværende alkohol- eller narkotikamisbruk.

29. Alvorlig sammenfallende sykdom, som ifølge etterforskeren utgjør en unødig risiko for pasienten når han deltar i forsøket, inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

    1. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (f.eks. ukontrollert hypertensjon; klinisk signifikant hjertearytmi, klinisk signifikant QT-forlengelse)
    2. New York Heart Association klasse III-IV kongestiv hjertesvikt
    3. Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
    4. Alvorlig lungedysfunksjon
    5. Psykiatrisk sykdom eller kjent sosial situasjon som vil utelukke etterlevelse av studien
    6. Systemisk inflammatorisk tilstand

30. Mindre enn 6 måneder siden noen av følgende:

    1. Hjerteinfarkt
    2. Alvorlig eller ustabil angina pectoris
    3. Koronar eller perifer arterie bypass graft
    4. Cerebrovaskulær hendelse inkl. forbigående iskemisk angrep
    5. Lungeemboli / dyp venetrombose (DVT)
31. Enhver tilstand som etter etterforskerens vurdering vil sette pasienten i urimelig risiko eller forstyrre resultatene av studien.