Um ensaio de fase I de IMA970A Plus Montanida em combinação com Durvalumab (Anti-PD-L1)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguros de Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do paciente/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Idade> 18 anos no momento do início do estudo.
3. Tipo HLA: HLA-A*02 e/ou HLA-A*24 positivo.
4. Estágio muito precoce, inicial e intermediário (câncer de fígado da Clínica Barcelona (BCLC) estágio 0, doença A, B) carcinoma hepatocelular (CHC) diagnosticado por biópsia ou tecido ressecado (diagnóstico pato-histológico) ou achados de imagem (critérios não invasivos) seguindo qualquer tratamento padrão (por ex. ressecção hepática, ablação por radiofrequência / injeção percutânea de etanol (RFA/PEI), quimioembolização transarterial (TACE) e SIRT) e sem qualquer evidência de doença ativa que justifique tratamento adicional.
5. Expectativa de vida mínima de 1 ano.
6. O diagnóstico histológico de CHC baseado em biópsia é necessário para todos os nódulos que ocorrem em fígados não cirróticos e para aqueles casos com aparência inconclusiva ou atípica em fígados cirróticos.
7. Os critérios não invasivos só podem ser aplicados a pacientes cirróticos e precisam ser baseados em técnicas de imagem obtidas por tomografia computadorizada multidetectores de 4 fases ou ressonância magnética com contraste dinâmico e na identificação da característica típica do CHC (hipervascular na fase arterial com lavagem na fase venosa portal ou tardia). Uma técnica de imagem é suficiente para nódulos com mais de 1 cm (> 1 cm) de diâmetro.

8. Pacientes para os quais nenhuma terapia antitumoral padrão é indicada nos próximos 3 meses após quaisquer terapias antitumorais padrão aplicadas para o tratamento de CHC de estágio 0, A e B do BCLC (por exemplo, RFA/PEI, TACE e SIRT) podem ser aplicados em combinação com o tratamento do estudo. Pacientes para os quais o tratamento para doença avançada (por ex.

   sorafenibe) será retirado do tratamento do estudo.

9. Status de desempenho 0/1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com as características específicas indicadas nos critérios de exclusão.
10. Doença de Child-Pugh A5-6 e B7 ou sem comprometimento da função hepática.
11. Peso corporal >30 kg.

12. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

    1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,0 ​​× 109/L

    3. Contagem de plaquetas ≥75 × 109

       /EU

    4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isto não se aplicará a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas mediante consulta com seu médico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x limite superior institucional do normal
    6. Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

    Homens:

    CL de creatinina (mL/min)

    = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Fêmeas:

    CL de creatinina (mL/min)

    = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

13. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo do estudo durante o estudo.

14. Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar:

    • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que não são totalmente abstinentes sexualmente (ou seja, abstêm-se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado às intervenções do estudo) e pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar pelo menos 1 método altamente eficaz de contracepção (Apêndice 4). Eles deveriam ter permanecido estáveis ​​com o método anticoncepcional escolhido por um mínimo de 3 meses antes de entrar no estudo e continuar a usá-lo durante toda a duração do tratamento medicamentoso e do período de eliminação do medicamento (90 dias após a última dose do tratamento do estudo ). Os parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período. A cessação do controle de natalidade após este ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Pacientes do sexo feminino também devem abster-se de amamentar durante este período.

Pacientes do sexo masculino com parceira com potencial para engravidar:

• Pacientes do sexo masculino não esterilizados, que não estão em abstinência e que pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar, devem usar preservativo masculino mais espermicida desde o momento da triagem, durante toda a duração do tratamento medicamentoso e do período de suspensão do medicamento (90 dias). após a última dose do tratamento do estudo). A abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Pacientes do sexo masculino devem evitar a doação de esperma durante este período. Os homens vasectomizados são considerados férteis e ainda devem usar preservativo masculino mais espermicida, conforme indicado acima durante o estudo clínico.
• Mesmo que a parceira esteja grávida, os participantes do sexo masculino ainda devem usar preservativo e espermicida (quando aprovado), conforme indicado acima durante o estudo clínico, se houver preocupação de danificar o feto em desenvolvimento devido ao medicamento na ejaculação.
• As parceiras femininas (com potencial para engravidar) de pacientes do sexo masculino também devem usar um método contraceptivo altamente eficaz durante este período (Apêndice 4).

Critério de exclusão:

Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

1. Qualquer tratamento antitumoral sistêmico anterior (incluindo medicamento ou regime de tratamento, aprovado ou experimental) dentro de 2 semanas antes da administração do tratamento do estudo.
2. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável
3. Pacientes transplantados de fígado; pacientes que estão na lista de espera para transplante de fígado não podem ser inscritos.
4. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.

5. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   1. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
   2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.
6. História de transplante de órgãos alogênicos.
7. História ou evidência de doença autoimune sistêmica, por ex. artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia, síndrome de Sjögren, granulomatose de Wegener, síndrome de Guillain-Barre.
8. Necessidade de tratamento concomitante com medicamentos imunossupressores ou outros medicamentos modificadores do sistema imunológico. É permitido o uso de esteróides inalados e aplicados por via nasal, bem como esteróides tópicos fora da área de vacinação.
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doenças psiquiátricas/situações sociais que poderiam limitar o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
10. História de outras doenças malignas nos últimos 3 anos, exceto aquelas tratadas adequadamente, exceto carcinoma cervical in situ, carcinoma basocelular e tumores superficiais da bexiga [Ta, Tis e T1] ou qualquer câncer tratado curativamente > 3 anos antes da assinatura do consentimento informado pelo paciente .
11. História de carcinomatose leptomeníngea.
12. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos). Independentemente de este critério permanecer ou não, todos os pacientes devem ter um ECG basal.
13. Qualquer condição clinicamente diagnosticada ou suspeita de imunodeficiência ou histórico médico da mesma
14. Sabe-se que o teste foi positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou infecção tuberculosa ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou teste de tuberculose de acordo com a prática local).

15. Qualquer outra infecção conhecida com um agente biológico que possa causar uma doença grave e represente um grave perigo para o pessoal do laboratório que trabalha no sangue ou tecido dos pacientes.

    Exemplos são: raiva, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Infecções agudas e ativas que requerem antibióticos orais ou intravenosos, terapia antiviral ou antifúngica nos 30 dias anteriores à inscrição (exceção: infecções pelo vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV); antivirais de ação direta podem ser aplicados conforme indicação médica ).

17. Recebimento da vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à primeira dose de IP. Observação:

    Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto recebem IP e até 30 dias após a última dose de IP.

18. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar métodos anticoncepcionais eficazes desde a triagem até 6 meses após receber a última dose da combinação de tratamento ou 3 meses após receber a última dose de durvalumab em monoterapia.
19. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
20. Randomização prévia ou tratamento num estudo clínico anterior com durvalumab, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

21. Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4:

    1. Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
    2. Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos até o valor basal antes da triagem para este estudo.
    3. Não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico ≥ Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Pacientes com EA endócrino de ≤Grau 2 podem ser inscritos se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.

    4. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose de durvalumab. São exceções a este critério:

       • Esteroides tópicos intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular
       • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não devem exceder <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente
       • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação por tomografia computadorizada)
22. Pacientes em diálise renal ou com insuficiência renal crônica relevante.

23. Valores laboratoriais anormais conforme especificado abaixo:

    1. Hematologia: Hemoglobina (< 8,5 g/dL), plaquetas (< 75.000/μL), leucócitos (< 2.500/μL), neutrófilos (< 1.000/μL), linfócitos (< 500/μL)
    2. Função hepática: bilirrubina sérica (≥ 3 x LSN), Alanina aminotransferase (ALAT) ou Aspartato aminotransferase (ASAT) (≥ 5 x LSN)
    3. Função renal: creatinina sérica (≥ 1,5 x LSN)
24. Pacientes com distúrbios convulsivos que necessitam de medicação (como esteróides ou medicamentos antiepilépticos).
25. Encefalopatia.
26. Ascite clinicamente relevante, com a única exceção de pacientes que permanecem livres de ascite sintomática sob uso de diuréticos em baixas doses (espironolactona >100 mg por dia e furosemida >40 mg por dia).
27. Hipersensibilidade aos medicamentos do estudo (IMA970A, Montanide ou Durvalumab), incluindo excipientes e ao agente de contraste para tomografia computadorizada/ressonância magnética.
28. Evidência de abuso atual de álcool ou drogas.

29. Doença intercorrente grave que, segundo o investigador, representa um risco indevido para o paciente ao participar do estudo, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

    1. Doença cardiovascular clinicamente significativa (por exemplo, hipertensão não controlada; arritmia cardíaca clinicamente significativa, prolongamento do intervalo QT clinicamente significativo)
    2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association
    3. Doença vascular periférica sintomática
    4. Disfunção pulmonar grave
    5. Doença psiquiátrica ou situação social conhecida que impediria a adesão ao estudo
    6. Condição inflamatória sistêmica

30. Menos de 6 meses desde qualquer um dos seguintes:

    1. Infarto do miocárdio
    2. Angina de peito grave ou instável
    3. Enxerto de revascularização do miocárdio ou artéria periférica
    4. Evento cerebrovascular incl. ataque isquêmico transitório
    5. Embolia pulmonar/trombose venosa profunda (TVP)
31. Qualquer condição que, na opinião do investigador, colocaria o paciente em risco indevido ou interferiria nos resultados do estudo.