Fáze I studie IMA970A Plus Montanide v kombinaci s Durvalumabem (Anti-PD-L1)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia.
3. HLA typ: HLA-A*02 a/nebo HLA-A*24 pozitivní.
4. Velmi časné, rané a střední stadium (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium 0, onemocnění A, B) hepatocelulární karcinom (HCC) diagnostikovaný biopsií nebo resekcí tkáně (pato-histologická diagnóza) nebo zobrazovacími nálezy (neinvazivní kritéria) po jakákoli standardní léčba (např. resekce jater, radiofrekvenční ablace / perkutánní injekce etanolu (RFA/PEI), transarteriální chemoembolizace (TACE) a SIRT) a bez jakýchkoliv známek aktivního onemocnění, které by vyžadovaly další léčbu.
5. Minimální životnost 1 rok.
6. Patho-histologická diagnostika HCC založená na biopsii je vyžadována pro všechny uzliny vyskytující se v necirhotických játrech a pro případy s neprůkazným nebo atypickým zobrazením v cirhotických játrech.
7. Neinvazivní kritéria lze použít pouze u pacientů s cirhózou a je třeba je založit na zobrazovacích technikách získaných 4fázovým multidetektorovým CT skenem nebo dynamickou kontrastní magnetickou rezonancí a na identifikaci typického znaku HCC (hypervaskulární v arteriální fázi s vymýváním v portální žilní nebo opožděné fázi). Pro uzliny o průměru větším než 1 cm (> 1 cm) stačí jedna zobrazovací technika.

8. Pacienti, u kterých není indikována žádná standardní protinádorová terapie po dobu následujících 3 měsíců, poté jakékoli standardní protinádorové terapie aplikované k léčbě BCLC stadia 0, A a B HCC (např. RFA/PEI, TACE a SIRT) mohou být aplikovány v kombinaci se studovanou léčbou. Pacienti, u kterých je léčba pokročilého onemocnění (např.

   sorafenib) bude indikován, bude vyřazen ze studijní léčby.

9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0/1 se specifickými charakteristikami uvedenými ve vylučovacích kritériích.
10. Child-Pughova choroba A5-6 a B7 nebo žádná porucha funkce jater.
11. Tělesná hmotnost >30 kg.

12. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /l

    3. Počet krevních destiček ≥75 × 109

       /L

    4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x institucionální horní hranice normálu
    6. Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

    Muži:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

    Ženy:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

13. Ochota a schopnost dodržovat protokol studie po dobu trvání studie.

14. Pacientka ve fertilním věku:

    • Pacientky ve fertilním věku, které nejsou zcela sexuálně abstinující (tj. zdržují se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijními intervencemi) a hodlají být sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí použít alespoň 1 vysoce účinnou metodu antikoncepce (příloha 4). Měli by být stabilní na zvolené metodě antikoncepce po dobu minimálně 3 měsíců před vstupem do studie a pokračovat v jejím užívání po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání drog (90 dní po poslední dávce studijní léčby ). Nesterilizovaní mužští partneři pacientky ve fertilním věku musí po tuto dobu používat mužský kondom a spermicid. Ukončení antikoncepce po tomto bodě by mělo být projednáno s odpovědným lékařem. Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pacientky by se také měly v tomto období zdržet kojení.

Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku:

• Nesterilizovaní muži, kteří neabstinují a mají v úmyslu být sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí od screeningu používat mužský kondom a spermicid po celou dobu trvání léčby drogami a období vymývání léku (90 dní po poslední dávce studijní léčby). Periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Mužští pacienti by se měli během tohoto období zdržet dárcovství spermií. Muži po vasektomii jsou považováni za fertilní a měli by stále používat mužský kondom plus spermicid, jak je uvedeno výše během klinické studie.
• I když je partnerka těhotná, mužští účastníci by měli stále používat kondom plus spermicid (pokud je schválen), jak je uvedeno výše během klinické studie, pokud existuje obava z poškození vyvíjejícího se plodu drogou v ejakulátu.
• Partnerky (ve fertilním věku) pacientů mužského pohlaví musí po celou dobu také používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (Příloha 4).

Kritéria vyloučení:

Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Jakákoli předchozí systémová protinádorová léčba (včetně léku nebo léčebného režimu, schváleného nebo experimentálního) během 2 týdnů před podáním studijní léčby.
2. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
3. pacienti po transplantaci jater; pacienti, kteří jsou na čekací listině na transplantaci jater, nemohou být zapsáni.
4. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.

5. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
6. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
7. Anamnéza nebo důkaz systémového autoimunitního onemocnění, např. revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, systémový lupus erythematodes (SLE), sklerodermie, Sjögrenův syndrom, Wegenerova granulomatóza, Guillain-Barreův syndrom.
8. Potřeba souběžné léčby imunosupresivy nebo jinými imunomodulačními léky. Použití inhalačních a nazálně aplikovaných steroidů, jakož i topických steroidů mimo oblast očkování je povoleno.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
10. Anamnéza jiných malignit za poslední 3 roky s výjimkou adekvátně léčených kromě karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu a povrchových nádorů močového měchýře [Ta, Tis & T1] nebo jakéhokoli karcinomu kurativního léčení > 3 roky před podpisem informovaného souhlasu pacientem .
11. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
12. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut). Bez ohledu na to, zda toto kritérium zůstane nebo ne, všichni pacienti by měli mít výchozí EKG.
13. Jakýkoli lékařsky diagnostikovaný nebo suspektní stav imunodeficience nebo jeho anamnéza
14. Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).

15. Jakákoli jiná známá infekce biologickým agens, která může způsobit závažné onemocnění a představuje vážné nebezpečí pro laboratorní personál pracující s krví nebo tkání pacientů.

    Příklady jsou: vzteklina, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Akutní a aktivní infekce vyžadující perorální nebo intravenózní antibiotika, antivirovou nebo antifungální léčbu do 30 dnů před zařazením do studie (výjimka: infekce virem hepatitidy B (HBV) a/nebo virem hepatitidy C (HCV); přímo působící antivirotika mohou být aplikována podle lékařské indikace ).

17. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka:

    Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

18. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 6 měsíců po podání poslední dávky léčebné kombinace nebo 3 měsíce po podání poslední dávky durvalumabu v monoterapii.
19. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
20. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.

21. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4:

    1. Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
    2. Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
    3. Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně mohou být zařazeni, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.

    4. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

       • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např.
       • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
       • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
22. Pacienti podstupující renální dialýzu nebo s relevantním chronickým selháním ledvin.

23. Abnormální laboratorní hodnoty, jak je uvedeno níže:

    1. Hematologie: Hemoglobin (< 8,5 g/dl), krevní destičky (< 75 000/μL), leukocyty (< 2 500/μL), neutrofily (< 1 000/μL), lymfocyty (< 500/μL)
    2. Funkce jater: sérový bilirubin (≥ 3 x ULN), alaninaminotransferáza (ALAT) nebo aspartátaminotransferáza (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Funkce ledvin: sérový kreatinin (≥ 1,5 x ULN)
24. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky (jako jsou steroidy nebo antiepileptika).
25. Encefalopatie.
26. Klinicky relevantní ascites s jedinou výjimkou pacientů, kteří při podávání nízkých dávek diuretik (spironolakton >100 mg denně a Furosemid >40 mg denně) zůstávají bez symptomatického ascitu.
27. Hypersenzitivita na studovaná léčiva (IMA970A, Montanide nebo Durvalumab) včetně pomocných látek a na kontrastní látku pro CT/MRI.
28. Důkaz o současném zneužívání alkoholu nebo drog.

29. Závažné interkurentní onemocnění, které podle zkoušejícího představuje pro pacienta nepřiměřené riziko, když se účastní klinického hodnocení, včetně, ale nejen, některé z následujících:

    1. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (např. nekontrolovaná hypertenze; ​​klinicky významná srdeční arytmie, klinicky významné prodloužení QT intervalu)
    2. Městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association
    3. Symptomatické onemocnění periferních cév
    4. Těžká plicní dysfunkce
    5. Psychiatrické onemocnění nebo známá sociální situace, která by bránila dodržování studie
    6. Systémový zánětlivý stav

30. Méně než 6 měsíců od některé z následujících událostí:

    1. Infarkt myokardu
    2. Těžká nebo nestabilní angina pectoris
    3. Koronární nebo periferní arteriální bypass
    4. Cévní mozková příhoda vč. přechodný ischemický záchvat
    5. Plicní embolie / hluboká žilní trombóza (DVT)
31. Jakýkoli stav, který by podle úsudku zkoušejícího vystavil pacienta nepřiměřenému riziku nebo interferoval s výsledky studie.