En fas I-studie av IMA970A Plus Montanide i kombination med Durvalumab (Anti-PD-L1)

Inklusionskriterier:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU:s [EU] datasekretessdirektiv i EU) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar.
2. Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart.
3. HLA-typ: HLA-A*02 och/eller HLA-A*24 positiva.
4. Mycket tidigt, tidigt och mellanstadium (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium 0, A, B sjukdom) hepatocellulärt karcinom (HCC) diagnostiserat genom biopsi eller resekerad vävnad (patohistologisk diagnos) eller avbildningsfynd (icke-invasiva kriterier) efter någon standardbehandling (t.ex. leverresektion, radiofrekvensablation/perkutan etanolinjektion (RFA/PEI), transarteriell kemoembolisering (TACE) och SIRT) och utan några tecken på aktiv sjukdom som motiverar ytterligare behandling.
5. Minsta förväntade livslängd på 1 år.
6. Patohistologisk diagnos av HCC baserad på biopsi krävs för alla knölar som förekommer i icke-cirrotiska lever, och för de fall med ofullständigt eller atypiskt avbildningsutseende i cirrotiska lever.
7. Icke-invasiva kriterier kan endast tillämpas på cirrospatienter och måste baseras på avbildningstekniker erhållna genom 4-fas multidetektor CT-skanning eller dynamisk kontrastförstärkt MRI och på identifieringen av det typiska kännetecknet för HCC (hypervaskulär i artärfasen med utspolning i portvenös eller fördröjd fas). En avbildningsteknik är tillräcklig för knölar över 1 cm (> 1 cm) i diameter.

8. Patienter för vilka ingen standardbehandling mot tumörer är indicerad under de kommande 3 månaderna därefter någon standardbehandling mot tumör som används för behandling av BCLC stadium 0, A och B HCC (t. RFA/PEI, TACE och SIRT) tillåts appliceras i kombination med studiebehandlingen. Patienter för vilka behandling för avancerad sjukdom (t.ex.

   sorafenib) är indicerat kommer att dras tillbaka från studiebehandlingen.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0/1 med de specifika egenskaper som anges i uteslutningskriterierna.
10. Child-Pugh A5-6 och B7 sjukdom eller ingen leverfunktionsnedsättning.
11. Kroppsvikt >30 kg.

12. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

    1. Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L

    3. Trombocytantal ≥75 × 109

       /L

    4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x institutionell övre normalgräns
    6. Uppmätt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller Beräknat kreatinin CL>40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance:

    Män:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Vikt (kg) x (140 - Ålder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinnor:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

13. Vilja och förmåga att följa studieprotokollet under hela studiens varaktighet.

14. Kvinnlig patient i fertil ålder:

    • Kvinnliga fertila patienter som inte är totalt sexuellt abstinenta (d.v.s. avstår från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studieinterventioner) och avser att vara sexuellt aktiva med en icke steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv metod för preventivmedel (bilaga 4). De bör ha varit stabila på sin valda preventivmetod i minst 3 månader innan de gick in i studien och fortsätta att använda den under hela läkemedelsbehandlingens varaktighet och uttvättningsperioden (90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen) ). Icke steriliserade manliga partner till en kvinnlig patient i fertil ålder måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel under denna period. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Kvinnliga patienter bör också avstå från att amma under denna period.

Manliga patienter med en kvinnlig partner i fertil ålder:

• Icke-steriliserade manliga patienter som inte är abstinenta och avser att vara sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en manlig kondom plus spermiedödande medel från tidpunkten för screening under hela läkemedelsbehandlingen och läkemedlets tvättperiod (90 dagar) efter den sista dosen av studiebehandlingen). Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla preventivmetoder. Manliga patienter bör avstå från spermiedonation under denna period. Vasektomerade män anses fertila och bör fortfarande använda en manskondom plus spermiedödande medel enligt ovan under den kliniska studien.
• Även om den kvinnliga partnern är gravid, bör manliga deltagare fortfarande använda kondom plus spermiedödande medel (där det är tillåtet), enligt vad som anges ovan under den kliniska studien, om det finns en oro för att skada fostret under utveckling av läkemedel i ejakulat.
• Kvinnliga partner (i fertil ålder) till manliga patienter måste också använda en mycket effektiv preventivmetod under denna period (bilaga 4).

Exklusions kriterier:

Patienter ska inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier är uppfyllda:

1. All tidigare systemisk antitumörbehandling (inklusive läkemedel eller behandlingsregim, godkänd eller experimentell) inom 2 veckor före administrering av studiebehandling.
2. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel
3. Levertransplanterade patienter; patienter som står på väntelistan för levertransplantation får inte skrivas in.
4. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.

5. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
   2. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
6. Historik om allogen organtransplantation.
7. Historik eller bevis på systemisk autoimmun sjukdom, t.ex. reumatoid artrit, multipel skleros, systemisk lupus erythematosus (SLE), sklerodermi, Sjögrens syndrom, Wegeners granulomatos, Guillain-Barre syndrom.
8. Behov av samtidig behandling med immunsuppressiva läkemedel eller andra immunmodifierande läkemedel. Användning av inhalerade och nasalt applicerade steroider samt topikala steroider utanför vaccinationsområdet är tillåtet.
9. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
10. Historik av andra maligniteter under de senaste 3 åren förutom adekvata behandlade förutom cervixcarcinom in situ, basalcellscancer och ytliga blåstumörer [Ta, Tis & T1] eller någon cancer som behandlats kurativt > 3 år före undertecknandet av informerat samtycke av patienten .
11. Historik av leptomeningeal karcinomatos.
12. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum). Oavsett om detta kriterium kvarstår eller inte, bör alla patienter ha ett baslinje-EKG.
13. Alla medicinskt diagnostiserade eller misstänkta tillstånd av immunbrist eller sjukdomshistoria därav
14. Känt för att ha testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2-antikroppar) eller aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan innefatta klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, eller tuberkulostestning i linje med lokal praxis).

15. Alla andra kända infektioner med ett biologiskt agens som kan orsaka en allvarlig sjukdom och utgöra en allvarlig fara för labbpersonal som arbetar med patienternas blod eller vävnad.

    Exempel är: rabies, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Akuta och aktiva infektioner som kräver oral eller intravenös antibiotika, antiviral eller svampdödande behandling inom 30 dagar före inskrivningen (undantag: Hepatit B-virus (HBV) och/eller hepatit C-virus (HCV)-infektioner; direktverkande antivirala medel kan användas som medicinskt indicerat ).

17. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Notera:

    Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.

18. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 6 månader efter att ha fått den sista dosen av behandlingskombinationen eller 3 månader efter att ha fått den sista dosen av durvalumab monoterapi.
19. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
20. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab oavsett behandlingsarmsplacering.

21. Patienter som tidigare har fått anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    1. Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.
    2. Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.
    3. Får inte ha upplevt en ≥Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi. ANMÄRKNING: Patienter med endokrina biverkningar av ≤Grad 2 tillåts registreras om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.

    4. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab. Följande är undantag från detta kriterium:

       • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion
       • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga <<10 mg/dag>> av prednison eller motsvarande
       • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
22. Patienter som genomgår njurdialys eller med relevant kronisk njursvikt.

23. Onormala laboratorievärden enligt nedan:

    1. Hematologi: Hemoglobin (< 8,5 g/dL), trombocyter (< 75 000/μL), leukocyter (< 2 500/μL), neutrofiler (< 1 000/μL), lymfocyter (< 500/μL)
    2. Leverfunktion: serumbilirubin (≥ 3 x ULN), alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Njurfunktion: serumkreatinin (≥ 1,5 x ULN)
24. Patienter med krampanfall som kräver medicinering (som steroider eller antiepileptika).
25. Encefalopati.
26. Kliniskt relevant ascites med det enda undantaget för patienter som förblir fria från symptomatisk ascites under lågdosdiuretika (Spironolakton >100 mg dagligen och Furosemid >40 mg dagligen).
27. Överkänslighet mot studieläkemedlen (IMA970A, Montanide eller Durvalumab) inklusive hjälpämnen och mot CT/MRT-kontrastmedel.
28. Bevis på aktuellt alkohol- eller drogmissbruk.

29. Allvarlig interkurrent sjukdom, som enligt utredaren utgör en onödig risk för patienten när han deltar i prövningen, inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

    1. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (t.ex. okontrollerad hypertoni; kliniskt signifikant hjärtarytmi, kliniskt signifikant QT-förlängning)
    2. New York Heart Association klass III-IV kongestiv hjärtsvikt
    3. Symtomatisk perifer kärlsjukdom
    4. Allvarlig lungdysfunktion
    5. Psykiatrisk sjukdom eller känd social situation som skulle hindra studieefterlevnad
    6. Systemiskt inflammatoriskt tillstånd

30. Mindre än 6 månader sedan något av följande:

    1. Hjärtinfarkt
    2. Svår eller instabil angina pectoris
    3. Kransartär eller perifer artär bypasstransplantat
    4. Cerebrovaskulär händelse inkl. övergående ischemisk attack
    5. Lungemboli/djup ventrombos (DVT)
31. Varje tillstånd som enligt utredarens bedömning skulle utsätta patienten för en otillbörlig risk eller störa studiens resultat.