Un ensayo de fase I de IMA970A más montanida en combinación con Durvalumab (Anti-PD-L1)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Responsabilidad y Portabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluido evaluaciones de detección.
2. Edad> 18 años al momento del ingreso al estudio.
3. Tipo HLA: HLA-A*02 y/o HLA-A*24 positivo.
4. Carcinoma hepatocelular (CHC) en estadios muy temprano, temprano e intermedio (cáncer de hígado de la Clínica Barcelona (BCLC), estadio 0, A, B) diagnosticado mediante biopsia o tejido resecado (diagnóstico histológico) o hallazgos por imágenes (criterios no invasivos) después cualquier tratamiento estándar (p. ej. resección hepática, ablación por radiofrecuencia/inyección percutánea de etanol (RFA/PEI), quimioembolización transarterial (TACE) y SIRT) y sin ninguna evidencia de enfermedad activa que justifique tratamiento adicional.
5. Esperanza de vida mínima de 1 año.
6. Se requiere un diagnóstico histológico de CHC basado en una biopsia para todos los nódulos que aparecen en hígados no cirróticos y para aquellos casos con apariencia de imagen no concluyente o atípica en hígados cirróticos.
7. Los criterios no invasivos sólo pueden aplicarse a pacientes cirróticos y deben basarse en técnicas de imagen obtenidas mediante tomografía computarizada multidetector de 4 fases o resonancia magnética con contraste dinámico y en la identificación de la característica típica del CHC (hipervascular en la fase arterial con lavado). en fase venosa portal o retardada). Una técnica de imagen es suficiente para nódulos de más de 1 cm (> 1 cm) de diámetro.

8. Pacientes para quienes no está indicada ninguna terapia antitumoral estándar durante los siguientes 3 meses, cualquier terapia antitumoral estándar aplicada para el tratamiento del CHC en estadio 0, A y B del BCLC (p. ej. RFA/PEI, TACE y SIRT) pueden aplicarse en combinación con el tratamiento del estudio. Pacientes para quienes el tratamiento de la enfermedad avanzada (p. ej.

   sorafenib) está indicado será retirado del tratamiento del estudio.

9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0/1 con las características específicas indicadas en los criterios de exclusión.
10. Enfermedad de Child-Pugh A5-6 y B7 o sin deterioro de la función hepática.
11. Peso corporal >30 kg.

12. Función normal adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

    1. Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 109 /L

    3. Recuento de plaquetas ≥75 × 109

       /L

    4. Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes se les permitirá únicamente en consulta con su médico.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x límite superior normal institucional
    6. Aclaramiento de creatinina (CL) medido >40 ml/min o CL de creatinina calculado >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:

    Machos:

    CL de creatinina (mL/min)

    = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

    Hembras:

    CL de creatinina (mL/min)

    = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

13. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio.

14. Paciente mujer en edad fértil:

    • Las pacientes mujeres en edad fértil que no sean totalmente abstinentes sexualmente (es decir, que se abstengan de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio) y que tengan la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar al menos 1 método altamente efectivo de anticoncepción (Apéndice 4). Deberían haber permanecido estables con el método anticonceptivo elegido durante un mínimo de 3 meses antes de ingresar al estudio y continuar usándolo durante la duración total del tratamiento con el medicamento y el período de lavado del medicamento (90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio). ). Las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente en edad fértil deben utilizar condón masculino más espermicida durante este período. La interrupción del uso de métodos anticonceptivos después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Las pacientes femeninas también deben abstenerse de amamantar durante este período.

Pacientes masculinos con pareja femenina en edad fértil:

• Los pacientes masculinos no esterilizados que no sean abstinentes y tengan la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben utilizar un condón masculino más espermicida desde el momento del cribado durante toda la duración del tratamiento farmacológico y el período de lavado del fármaco (90 días). después de la última dosis del tratamiento del estudio). La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período. Los hombres vasectomizados se consideran fértiles y aun así deben usar un condón masculino más espermicida como se indicó anteriormente durante el estudio clínico.
• Incluso si la pareja femenina está embarazada, los participantes masculinos aún deben usar un condón más espermicida (cuando esté aprobado), como se indicó anteriormente durante el estudio clínico, si existe la preocupación de dañar al feto en desarrollo debido al medicamento en la eyaculación.
• Las parejas femeninas (en edad fértil) de pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período (Apéndice 4).

Criterio de exclusión:

Los pacientes no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Cualquier tratamiento antitumoral sistémico previo (incluido el fármaco o régimen de tratamiento, aprobado o experimental) dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del tratamiento del estudio.
2. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.
3. Pacientes trasplantados de hígado; Los pacientes que están en la lista de espera de trasplante de hígado no pueden inscribirse.
4. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.

5. Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥2 del NCI CTCAE procedente de tratamientos anticancerígenos previos, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
   2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
6. Historia del trasplante de órganos alogénicos.
7. Historia o evidencia de enfermedad autoinmune sistémica, p. artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (LES), esclerodermia, síndrome de Sjögren, granulomatosis de Wegener, síndrome de Guillain-Barré.
8. Necesidad de tratamiento concomitante con fármacos inmunosupresores u otros fármacos modificadores del sistema inmunológico. Se permite el uso de esteroides inhalados y de aplicación nasal, así como esteroides tópicos fuera del área de vacunación.
9. Enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
10. Historia de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto las tratadas adecuadamente, excepto carcinoma cervical in situ, carcinoma de células basales y tumores superficiales de vejiga [Ta, Tis y T1] o cualquier cáncer tratado curativamente > 3 años antes de la firma del consentimiento informado por parte del paciente. .
11. Historia de carcinomatosis leptomeníngea.
12. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (en 15 minutos con 5 minutos de diferencia). Independientemente de si este criterio se mantiene o no, todos los pacientes deben tener un ECG basal.
13. Cualquier condición médicamente diagnosticada o sospechada de inmunodeficiencia o antecedentes médicos de la misma.
14. Se sabe que ha dado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección por tuberculosis activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiológicos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).

15. Cualquier otra infección conocida con un agente biológico que pueda causar una enfermedad grave y represente un peligro grave para el personal de laboratorio que trabaja con sangre o tejido de pacientes.

    Ejemplos son: rabia, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Infecciones agudas y activas que requieren antibióticos orales o intravenosos, terapia antiviral o antifúngica dentro de los 30 días anteriores a la inscripción (excepción: infecciones por el virus de la hepatitis B (VHB) y/o el virus de la hepatitis C (VHC); se pueden aplicar antivirales de acción directa según esté médicamente indicado. ).

17. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota:

    Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir vacunas vivas mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.

18. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 6 meses después de recibir la última dosis de la combinación de tratamiento o 3 meses después de recibir la última dosis de durvalumab en monoterapia.
19. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
20. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.

21. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4:

    1. No debe haber experimentado una toxicidad que haya llevado a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
    2. Todos los EA mientras reciben inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o hasta el valor inicial antes de la selección para este estudio.
    3. No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunológico ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Se permite inscribir a pacientes con EA endocrino de ≤Grado 2 si se mantienen de manera estable con una terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.

    4. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

       • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular
       • Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
       • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
22. Pacientes en diálisis renal o con insuficiencia renal crónica relevante.

23. Valores de laboratorio anormales como se especifica a continuación:

    1. Hematología: Hemoglobina (< 8,5 g/dL), plaquetas (< 75.000/μL), leucocitos (< 2.500/μL), neutrófilos (< 1.000/μL), linfocitos (< 500/μL)
    2. Función hepática: bilirrubina sérica (≥ 3 x LSN), alanina aminotransferasa (ALAT) o aspartato aminotransferasa (ASAT) (≥ 5 x LSN)
    3. Función renal: creatinina sérica (≥ 1,5 x LSN)
24. Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación (como esteroides o fármacos antiepilépticos).
25. Encefalopatía.
26. Ascitis clínicamente relevante con la única excepción de pacientes que permanecen libres de ascitis sintomática con diuréticos en dosis bajas (espironolactona >100 mg al día y furosemida >40 mg al día).
27. Hipersensibilidad a los fármacos del estudio (IMA970A, Montanide o Durvalumab), incluidos los excipientes y al agente de contraste para CT/MRI.
28. Evidencia de abuso actual de alcohol o drogas.

29. Enfermedad intercurrente grave, que según el investigador, supone un riesgo indebido para el paciente al participar en el ensayo, incluyendo, entre otras, cualquiera de las siguientes:

    1. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (p. ej., hipertensión no controlada; arritmia cardíaca clínicamente significativa, prolongación del intervalo QT clínicamente significativa)
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association
    3. Enfermedad vascular periférica sintomática
    4. Disfunción pulmonar grave
    5. Enfermedad psiquiátrica o situación social conocida que impediría el cumplimiento del estudio.
    6. Condición inflamatoria sistémica

30. Menos de 6 meses desde cualquiera de los siguientes:

    1. Infarto de miocardio
    2. Angina de pecho grave o inestable
    3. Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica
    4. Evento cerebrovascular incluido. ataque isquémico transitorio
    5. Embolia pulmonar/trombosis venosa profunda (TVP)
31. Cualquier condición que, a juicio del investigador, pondría al paciente en riesgo indebido o interferiría con los resultados del estudio.