Un essai de phase I d'IMA970A Plus Montanide en association avec Durvalumab (Anti-PD-L1)

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, Health Insurance Portability and Accountability Act aux États-Unis, directive de l'Union européenne [UE] sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenues du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris évaluations préalables.
2. Âge > 18 ans au moment de l'entrée aux études.
3. Type HLA : HLA-A*02 et/ou HLA-A*24 positif.
4. Carcinome hépatocellulaire (CHC) de stade très précoce, précoce et intermédiaire (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade 0, A, B) diagnostiqué par biopsie ou tissu réséqué (diagnostic patho-histologique) ou par imagerie (critères non invasifs) suite à tout traitement standard (par ex. résection hépatique, ablation par radiofréquence / injection percutanée d'éthanol (RFA/PEI), chimioembolisation transartérielle (TACE) et SIRT) et sans aucun signe de maladie active justifiant un traitement ultérieur.
5. Espérance de vie minimale de 1 an.
6. Un diagnostic patho-histologique du CHC basé sur la biopsie est requis pour tous les nodules apparaissant dans des foies non cirrhotiques et pour les cas présentant un aspect d'imagerie non concluant ou atypique dans des foies cirrhotiques.
7. Les critères non invasifs ne peuvent s'appliquer qu'aux patients cirrhotiques et doivent s'appuyer sur des techniques d'imagerie obtenues par scanner multidétecteur 4 phases ou IRM à contraste dynamique et sur l'identification du signe typique du CHC (hypervasculaire au temps artériel avec lavage en phase veineuse porte ou retardée). Une seule technique d’imagerie suffit pour les nodules de plus de 1 cm (> 1 cm) de diamètre.

8. Patients pour lesquels aucun traitement antitumoral standard n'est indiqué pendant les 3 mois suivants tout traitement antitumoral standard appliqué pour le traitement du CHC BCLC de stade 0, A et B (par ex. RFA/PEI, TACE et SIRT) peuvent être appliqués en association avec le traitement à l'étude. Patients pour lesquels un traitement pour une maladie avancée (par ex.

   sorafénib) est indiqué et sera retiré du traitement à l'étude.

9. Statut de performance 0/1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) avec les caractéristiques spécifiques indiquées dans les critères d'exclusion.
10. Maladie de Child-Pugh A5-6 et B7 ou aucune altération de la fonction hépatique.
11. Poids corporel > 30 kg.

12. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    1. Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L

    3. Numération plaquettaire ≥75 × 109

       /L

    4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Ceci ne s'appliquera pas aux patients présentant un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente, majoritairement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
    6. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

    Mâles:

    Créatinine CL (mL/min)

    = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

    Femelles :

    Créatinine CL (mL/min)

    = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

13. Volonté et capacité de se conformer au protocole d'étude pendant toute la durée de l'étude.

14. Patiente en âge de procréer :

    • Les patientes en âge de procréer qui ne sont pas totalement abstinentes sexuellement (c'est-à-dire s'abstiennent de tout rapport hétérosexuel pendant toute la période de risque associée aux interventions de l'étude) et qui ont l'intention d'être sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser au moins 1 méthode hautement efficace de contraception (Annexe 4). Elles doivent avoir été stables avec la méthode de contraception choisie pendant au moins 3 mois avant d'entrer dans l'étude et continuer à l'utiliser pendant toute la durée du traitement médicamenteux et la période d'arrêt du médicament (90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude). ). Les partenaires masculins non stérilisés d'une patiente en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin et un spermicide pendant toute cette période. L'arrêt du contrôle des naissances après ce point doit être discuté avec un médecin responsable. L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contrôle des naissances. Les patientes doivent également s’abstenir d’allaiter pendant cette période.

Patients de sexe masculin ayant une partenaire féminine en âge de procréer :

• Les patients de sexe masculin non stérilisés qui ne sont pas abstinents et qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin et un spermicide à partir du moment du dépistage pendant toute la durée du traitement médicamenteux et pendant la période d'arrêt du médicament (90 jours). après la dernière dose du traitement à l'étude). L'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode de retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Les patients de sexe masculin doivent s’abstenir de donner du sperme pendant toute cette période. Les hommes vasectomisés sont considérés comme fertiles et doivent toujours utiliser un préservatif masculin et un spermicide comme indiqué ci-dessus pendant l'étude clinique.
• Même si la partenaire féminine est enceinte, les participants masculins doivent toujours utiliser un préservatif et un spermicide (là où ils sont approuvés), comme indiqué ci-dessus pendant l'étude clinique, s'il existe une crainte d'endommager le fœtus en développement à cause du médicament présent dans l'éjaculat.
• Les partenaires féminines (en âge de procréer) des patients de sexe masculin doivent également utiliser une méthode de contraception très efficace tout au long de cette période (Annexe 4).

Critère d'exclusion:

Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. Tout traitement antitumoral systémique antérieur (y compris un médicament ou un schéma thérapeutique, approuvé ou expérimental) dans les 2 semaines précédant l'administration du traitement à l'étude.
2. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'enquêteur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : la chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable
3. Patients transplantés du foie ; les patients qui figurent sur la liste d’attente pour une transplantation hépatique ne sont pas autorisés à être inscrits.
4. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.

5. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion.

   1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
   2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.
6. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
7. Antécédents ou signes de maladie auto-immune systémique, par ex. polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques, lupus érythémateux disséminé (LED), sclérodermie, syndrome de Sjögren, granulomatose de Wegener, syndrome de Guillain-Barré.
8. Nécessité d'un traitement concomitant avec des médicaments immunosuppresseurs ou d'autres médicaments modifiant le système immunitaire. L’utilisation de stéroïdes inhalés et appliqués par voie nasale, ainsi que de stéroïdes topiques en dehors de la zone de vaccination, est autorisée.
9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de survenir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.
10. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception des tumeurs correctement traitées, à l'exception du carcinome cervical in situ, du carcinome basocellulaire et des tumeurs superficielles de la vessie [Ta, Tis et T1] ou de tout cancer traité de manière curative > 3 ans avant la signature du consentement éclairé par le patient. .
11. Antécédents de carcinose leptoméningée.
12. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle). Que ce critère soit maintenu ou non, tous les patients doivent avoir un ECG de base.
13. Tout état d’immunodéficience médicalement diagnostiqué ou suspecté ou antécédents médicaux de celui-ci
14. Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de tuberculose conformément à la pratique locale).

15. Toute autre infection connue par un agent biologique pouvant provoquer une maladie grave et représentant un grave danger pour le personnel de laboratoire travaillant sur le sang ou les tissus des patients.

    Exemples : rage, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Infections aiguës et actives nécessitant des antibiotiques oraux ou intraveineux, un traitement antiviral ou antifongique dans les 30 jours précédant l'inscription (exception : infections par le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC) ; des antiviraux à action directe peuvent être appliqués selon les indications médicales. ).

17. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Note:

    Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent une IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.

18. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après avoir reçu la dernière dose de l'association de traitements ou 3 mois après avoir reçu la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
19. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
20. Randomisation ou traitement préalable dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.

21. Patients ayant déjà reçu un anti-PD-1, un anti PD-L1 ou un anti CTLA-4 :

    1. Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant conduit à l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure.
    2. Tous les EI survenus lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus au niveau de base avant le dépistage pour cette étude.
    3. Ne doit pas avoir présenté d'EI d'origine immunitaire ≥Grade 3 ou d'EI neurologique ou oculaire d'origine immunitaire de quelque grade que ce soit lors d'un traitement d'immunothérapie antérieur. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien ≤Grade 2 sont autorisés à être inscrits s'ils sont maintenus de manière stable sous un traitement de remplacement approprié et sont asymptomatiques.

    4. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

       • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire
       • Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas « 10 mg/jour » de prednisone ou son équivalent
       • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
22. Patients sous dialyse rénale ou présentant une insuffisance rénale chronique pertinente.

23. Valeurs de laboratoire anormales comme spécifié ci-dessous :

    1. Hématologie : Hémoglobine (< 8,5 g/dL), plaquettes (< 75 000/μL), leucocytes (< 2 500/μL), neutrophiles (< 1 000/μL), lymphocytes (< 500/μL)
    2. Fonction hépatique : bilirubine sérique (≥ 3 x LSN), Alanine aminotransférase (ALAT) ou Aspartate aminotransférase (ASAT) (≥ 5 x LSN)
    3. Fonction rénale : créatinine sérique (≥ 1,5 x LSN)
24. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments (tels que des stéroïdes ou des médicaments antiépileptiques).
25. Encéphalopathie.
26. Ascite cliniquement pertinente à la seule exception des patients qui restent indemnes d'ascite symptomatique sous diurétiques à faible dose (spironolactone > 100 mg par jour et furosémide > 40 mg par jour).
27. Hypersensibilité aux médicaments à l'étude (IMA970A, Montanide ou Durvalumab), y compris les excipients et à l'agent de contraste CT/IRM.
28. Preuve d'abus actuel d'alcool ou de drogues.

29. Maladie intercurrente grave qui, selon l'investigateur, présente un risque excessif pour le patient lors de sa participation à l'essai, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par ex. hypertension non contrôlée ; arythmie cardiaque cliniquement significative, allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif)
    2. Insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV de la New York Heart Association
    3. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
    4. Dysfonctionnement pulmonaire sévère
    5. Maladie psychiatrique ou situation sociale connue qui empêcherait la conformité à l'étude
    6. État inflammatoire systémique

30. Moins de 6 mois depuis l’un des événements suivants :

    1. Infarctus du myocarde
    2. Angine de poitrine sévère ou instable
    3. Pontage coronarien ou périphérique
    4. Événement vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire
    5. Embolie pulmonaire/thrombose veineuse profonde (TVP)
31. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le patient à un risque excessif ou interférerait avec les résultats de l'étude.