Et fase I-forsøg med IMA970A Plus Montanide i kombination med Durvalumab (Anti-PD-L1)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Alder > 18 år ved studieoptagelse.
3. HLA type: HLA-A*02 og/eller HLA-A*24 positiv.
4. Meget tidligt, tidligt og mellemstadie (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium 0, A, B sygdom) hepatocellulært karcinom (HCC) diagnosticeret ved biopsi eller resekeret væv (pato-histologisk diagnose) eller billeddiagnostiske fund (ikke-invasive kriterier) efter enhver standardbehandling (f.eks. leverresektion, radiofrekvensablation/perkutan ethanolinjektion (RFA/PEI), transarteriel kemoembolisering (TACE) og SIRT) og uden tegn på aktiv sygdom, der berettiger yderligere behandling.
5. Minimum levetid på 1 år.
6. Patohistologisk diagnose af HCC baseret på biopsi er påkrævet for alle knuder, der forekommer i ikke-cirrose lever, og for de tilfælde med uafklarende eller atypisk billeddannende udseende i cirrose lever.
7. Ikke-invasive kriterier kan kun anvendes på cirrosepatienter og skal være baseret på billeddannelsesteknikker opnået ved 4-fase multidetektor CT-scanning eller dynamisk kontrastforstærket MR og på identifikation af det typiske kendetegn ved HCC (hypervaskulær i den arterielle fase med udvaskning i portvenøs eller forsinket fase). Én billeddannelsesteknik er tilstrækkelig til knuder over 1 cm (> 1 cm) i diameter.

8. Patienter, for hvem der ikke er indiceret standard antitumorbehandling i de næste 3 måneder derefter, enhver standard antitumorbehandling anvendt til behandling af BCLC stadium 0, A og B HCC (f. RFA/PEI, TACE og SIRT) må anvendes i kombination med undersøgelsesbehandlingen. Patienter, for hvem behandling for fremskreden sygdom (f.

   sorafenib) er indiceret, vil blive trukket ud af undersøgelsesbehandlingen.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0/1 med de specifikke karakteristika angivet i eksklusionskriterierne.
10. Child-Pugh A5-6 og B7 sygdom eller ingen nedsat leverfunktion.
11. Kropsvægt >30 kg.

12. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    1. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L

    3. Blodpladeantal ≥75 × 109

       /L

    4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x institutionel øvre normalgrænse
    6. Målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

    Mænd:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

    Kvinder:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

13. Vilje og evne til at overholde undersøgelsesprotokollen i hele undersøgelsens varighed.

14. Kvindelig patient i den fødedygtige alder:

    • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som ikke er totalt seksuelt afholdende (dvs. afholder sig fra heteroseksuelt samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med undersøgelsesinterventioner) og har til hensigt at være seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal bruge mindst 1 yderst effektiv metode til prævention (bilag 4). De skulle have været stabile på deres valgte præventionsmetode i minimum 3 måneder, før de gik ind i undersøgelsen og fortsætte med at bruge den i hele lægemiddelbehandlingens samlede varighed og lægemiddeludvaskningsperioden (90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen) ). Ikke-steriliserede mandlige partnere til en kvindelig patient i den fødedygtige alder skal bruge mandligt kondom plus spermicid i hele denne periode. Ophør af prævention efter dette punkt bør drøftes med en ansvarlig læge. Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Kvindelige patienter bør også afstå fra at amme i hele denne periode.

Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder:

• Ikke-steriliserede mandlige patienter, som ikke er afholdende og har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge et mandligt kondom plus sæddræbende middel fra screeningstidspunktet gennem hele lægemiddelbehandlingens varighed og udvaskningsperioden (90 dage). efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen). Periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke acceptable præventionsmetoder. Mandlige patienter bør afstå fra sæddonation i hele denne periode. Vasektomiserede mænd betragtes som fertile og bør stadig bruge et hankondom plus sæddræbende middel som angivet ovenfor under det kliniske studie.
• Selvom den kvindelige partner er gravid, skal mandlige deltagere stadig bruge kondom plus sæddræbende middel (hvis godkendt), som angivet ovenfor under den kliniske undersøgelse, hvis der er bekymring for at beskadige det udviklende foster fra lægemidlet i ejakulat.
• Mandlige patienters kvindelige partnere (af den fødedygtige alder) skal også bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele denne periode (bilag 4).

Ekskluderingskriterier:

Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Enhver tidligere systemisk antitumorbehandling (inklusive lægemiddel- eller behandlingsregime, godkendt eller eksperimentel) inden for 2 uger før administration af studiebehandlingen.
2. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
3. Levertransplanterede patienter; patienter, der står på levertransplantationsventeliste, må ikke optages.
4. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.

5. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   1. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
   2. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
6. Historie om allogen organtransplantation.
7. Anamnese eller tegn på systemisk autoimmun sygdom, f.eks. rheumatoid arthritis, multipel sklerose, systemisk lupus erythematosus (SLE), sklerodermi, Sjögrens syndrom, Wegeners granulomatose, Guillain-Barre syndrom.
8. Behov for samtidig behandling med immunsuppressive lægemidler eller andre immunmodificerende lægemidler. Brug af inhalerede og nasalt påførte steroider samt topikale steroider uden for vaccinationsområdet er tilladt.
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
10. Anamnese med andre maligniteter inden for de sidste 3 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlede undtagen cervikal carcinom in situ, basalcellecarcinom og overfladiske blæretumorer [Ta, Tis & T1] eller enhver kræftsygdom behandlet > 3 år før underskrivelse af informeret samtykke fra patienten .
11. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
12. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum). Uanset om dette kriterium forbliver eller ej, bør alle patienter have et baseline EKG.
13. Enhver medicinsk diagnosticeret eller mistænkt tilstand af immundefekt eller medicinsk historie heraf
14. Kendt for at være testet positiv for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetestning i overensstemmelse med lokal praksis).

15. Enhver anden kendt infektion med et biologisk agens, der kan forårsage en alvorlig sygdom og udgør en alvorlig fare for laboratoriepersonale, der arbejder på patienters blod eller væv.

    Eksempler er: rabies, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Akutte og aktive infektioner, der kræver oral eller intravenøs antibiotika, antiviral eller svampedræbende behandling inden for 30 dage før indskrivning (undtagelse: Hepatitis B-virus (HBV) og/eller hepatitis C-virus (HCV) infektioner; direkte virkende antivirale midler kan anvendes som medicinsk indiceret ).

17. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk:

    Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.

18. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 6 måneder efter at have fået den sidste dosis af behandlingskombinationen eller 3 måneder efter at have fået den sidste dosis durvalumab monoterapi.
19. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
20. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.

21. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4:

    1. Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.
    2. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.
    3. Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at blive indskrevet, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

    4. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

       • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion
       • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende
       • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
22. Patienter i nyredialyse eller med relevant kronisk nyresvigt.

23. Unormale laboratorieværdier som specificeret nedenfor:

    1. Hæmatologi: Hæmoglobin (< 8,5 g/dL), blodplader (< 75.000/μL), leukocytter (< 2.500/μL), neutrofiler (< 1.000/μL), lymfocytter (< 500/μL)
    2. Leverfunktion: serum bilirubin (≥ 3 x ULN), alanin aminotransferase (ALAT) eller aspartat aminotransferase (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Nyrefunktion: serumkreatinin (≥ 1,5 x ULN)
24. Patienter med krampeanfald, der kræver medicin (såsom steroider eller antiepileptika).
25. Encefalopati.
26. Klinisk relevant ascites med den eneste undtagelse af patienter, der forbliver fri for symptomatisk ascites under lavdosis diuretika (Spironolacton >100 mg dagligt og Furosemid >40 mg dagligt).
27. Overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne (IMA970A, Montanide eller Durvalumab) inklusive hjælpestoffer og over for CT/MRI kontrastmiddel.
28. Beviser for aktuelt alkohol- eller stofmisbrug.

29. Alvorlig sammenfaldende sygdom, som ifølge investigator udgør en unødig risiko for patienten ved deltagelse i forsøget, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

    1. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (f.eks. ukontrolleret hypertension; klinisk signifikant hjertearytmi, klinisk signifikant QT-forlængelse)
    2. New York Heart Association klasse III-IV kongestiv hjertesvigt
    3. Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
    4. Alvorlig pulmonal dysfunktion
    5. Psykiatrisk sygdom eller kendt social situation, der ville udelukke undersøgelsescompliance
    6. Systemisk inflammatorisk tilstand

30. Mindre end 6 måneder siden nogen af ​​følgende:

    1. Myokardieinfarkt
    2. Svær eller ustabil angina pectoris
    3. Koronar eller perifer arterie bypass graft
    4. Cerebrovaskulær begivenhed inkl. forbigående iskæmisk anfald
    5. Lungeemboli/dyb venetrombose (DVT)
31. Enhver tilstand, som efter investigators vurdering ville sætte patienten i unødig risiko eller forstyrre undersøgelsens resultater.