Фаза I исследования IMA970A плюс монтанид в комбинации с дурвалумабом (анти-PD-L1)

Критерии включения:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива Европейского союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст > 18 лет на момент включения в исследование.
3. Тип HLA: HLA-A*02 и/или HLA-A*24 положительный.
4. Очень ранняя, ранняя и промежуточная стадии (рак печени в клинике Барселоны (BCLC), стадия 0, заболевание A, B) гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), диагностируемая с помощью биопсии или резецированной ткани (патогистологический диагноз) или результатов визуализации (неинвазивные критерии) после любое стандартное лечение (например, резекция печени, радиочастотная абляция/чрескожная инъекция этанола (РЧА/ЧЭИ), трансартериальная химиоэмболизация (ТАСЕ) и SIRT) и без каких-либо признаков активного заболевания, требующих дальнейшего лечения.
5. Минимальная продолжительность жизни 1 год.
6. Патогистологическая диагностика ГЦК на основе биопсии необходима для всех узлов, встречающихся в нецирротической печени, а также для тех случаев с неубедительными или атипичными визуализирующими проявлениями в цирротической печени.
7. Неинвазивные критерии могут применяться только к пациентам с циррозом печени и должны основываться на методах визуализации, полученных с помощью 4-фазной мультидетекторной компьютерной томографии или МРТ с динамическим контрастированием, а также на выявлении типичного признака ГЦК (гиперваскулярный синдром в артериальной фазе с вымыванием). в портальной венозной или отсроченной фазе). Одного метода визуализации достаточно для узлов диаметром более 1 см (> 1 см).

8. Пациенты, которым стандартная противоопухолевая терапия не показана в течение следующих 3 месяцев после этого, для лечения BCLC стадий 0, A и B HCC (например, RFA/PEI, TACE и SIRT) разрешено применять в сочетании с исследуемым лечением. Пациенты, которым проводится лечение поздних стадий заболевания (например,

   сорафениб), будет исключен из исследуемого лечения.

9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0/1 с особыми характеристиками, указанными в критериях исключения.
10. Болезнь Чайлд-Пью А5-6 и В7 или отсутствие нарушений функции печени.
11. Масса тела >30 кг.

12. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    1. Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    2. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,0 ​​× 109/л

    3. Количество тромбоцитов ≥75 × 109

       /л

    4. Сывороточный билирубин ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная, при отсутствии гемолиза или патологии печени), которым будет разрешено только после консультации с врачом.
    5. АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤5 x институциональная верхняя граница нормы
    6. Измеренный клиренс креатинина (Клиренс) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем 24-часового сбора мочи для определения клиренса креатинина:

    Мужчины:

    Креатинин CL (мл/мин)

    = Вес (кг) x (140 - Возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

    Женщины:

    Креатинин CL (мл/мин)

    = Вес (кг) x (140 - Возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

13. Желание и способность соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования.

14. Пациентка детородного потенциала:

    • Пациентки женского пола детородного возраста, которые не полностью воздерживаются от половой жизни (т. е. воздерживаются от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми вмешательствами) и планируют вести половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать как минимум 1 высокоэффективный метод контрацепция (Приложение 4). Они должны были сохранять стабильность при использовании выбранного ими метода контроля над рождаемостью в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование и продолжать использовать его на протяжении всего периода лечения препаратом и периода выведения препарата (90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата). ). Нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки детородного возраста должны в течение этого периода использовать мужские презервативы и спермициды. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Пациенткам женского пола также следует воздерживаться от грудного вскармливания в течение этого периода.

Пациенты мужского пола с партнершей-женщиной детородного потенциала:

• Нестерилизованные пациенты мужского пола, которые не воздерживаются и планируют вести половую жизнь с партнершей-женщиной детородного возраста, должны использовать мужской презерватив плюс спермицид с момента скрининга на протяжении всего периода лечения препаратом и периода вымывания препарата (90 дней). после последней дозы исследуемого препарата). Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Пациентам мужского пола следует воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода. Мужчины, подвергшиеся вазэктомии, считаются фертильными, и им все равно следует использовать мужской презерватив и спермицид, как указано выше, во время клинического исследования.
• Даже если партнерша беременна, участникам-мужчинам все равно следует использовать презерватив и спермицид (если это одобрено), как указано выше во время клинического исследования, если есть опасения по поводу повреждения развивающегося плода лекарственным препаратом в эякуляте.
• Партнерши-женщины (детородного потенциала) пациентов мужского пола также должны в течение этого периода использовать высокоэффективный метод контрацепции (Приложение 4).

Критерий исключения:

Пациентам не следует включаться в исследование, если соблюден какой-либо из следующих критериев исключения:

1. Любое предыдущее системное противоопухолевое лечение (включая препарат или схему лечения, одобренную или экспериментальную) в течение 2 недель до введения исследуемого препарата.
2. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы IP. Примечание. Местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях в паллиативных целях допускается.
3. Пациенты с трансплантированной печенью; к участию в исследовании не допускаются пациенты, находящиеся в очереди на трансплантацию печени.
4. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.

5. Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.

   1. Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
   2. Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом нет разумных оснований, могут быть включены в исследование только после консультации с врачом-исследователем.
6. История аллогенной трансплантации органов.
7. История или признаки системного аутоиммунного заболевания, например. ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка (СКВ), склеродермия, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, синдром Гийена-Барре.
8. Необходимость сопутствующего лечения иммунодепрессантами или другими иммуномодифицирующими препаратами. Разрешено использование ингаляционных и назальных стероидов, а также местных стероидов за пределами зоны вакцинации.
9. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск развития НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
10. Другие злокачественные новообразования в анамнезе за последние 3 года, за исключением адекватно пролеченного, за исключением рака шейки матки in situ, базальноклеточного рака и поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta, Tis и T1] или любого рака, подвергшегося радикальному лечению > 3 лет до подписания пациентом информированного согласия. .
11. Лептоменингеальный карциноматоз в анамнезе.
12. Средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут). Независимо от того, сохраняется этот критерий или нет, у всех пациентов должна быть проведена исходная ЭКГ.
13. Любое диагностированное с медицинской точки зрения или подозреваемое состояние иммунодефицита или его история болезни.
14. Известно, что у него положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активную туберкулезную инфекцию (клиническое обследование, которое может включать историю болезни, физическое обследование и рентгенологические данные или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).

15. Любая другая известная инфекция биологическим агентом, которая может вызвать тяжелое заболевание и представляет серьезную опасность для персонала лаборатории, работающего с кровью или тканями пациентов.

    Примеры: бешенство, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Острые и активные инфекции, требующие перорального или внутривенного введения антибиотиков, противовирусной или противогрибковой терапии в течение 30 дней до включения в исследование (исключение: инфекции, вызванные вирусом гепатита B (HBV) и/или вирусом гепатита C (HCV); противовирусные препараты прямого действия могут применяться по медицинским показаниям. ).

17. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП. Примечание:

    Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время ИП и в течение 30 дней после последней дозы ИП.

18. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают применять эффективный контроль над рождаемостью, от скрининга до 6 месяцев после приема последней дозы комбинации препаратов или 3 месяцев после приема последней дозы дурвалумаба в монотерапии.
19. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
20. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.

21. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

    1. Не должно быть токсичности, которая привела бы к окончательному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    2. Все НЯ во время предшествующей иммунотерапии должны полностью разрешиться или вернуться к исходному уровню перед скринингом для данного исследования.
    3. Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени тяжести во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентов с эндокринными НЯ <2 степени тяжести разрешается включать в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.

    4. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

       • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
       • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих <<10 мг/день>> преднизолона или его эквивалента.
       • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
22. Пациенты, находящиеся на диализе почек или имеющие соответствующую хроническую почечную недостаточность.

23. Отклонения от нормы лабораторных показателей, как указано ниже:

    1. Гематология: гемоглобин (< 8,5 г/дл), тромбоциты (< 75 000/мкл), лейкоциты (< 2 500/мкл), нейтрофилы (< 1 000/мкл), лимфоциты (< 500/мкл)
    2. Функция печени: билирубин сыворотки (≥ 3 x ULN), аланинаминотрансфераза (ALAT) или аспартатаминотрансфераза (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Функция почек: креатинин сыворотки (≥ 1,5 x ВГН)
24. Пациенты с судорожным расстройством, требующие приема лекарств (например, стероидов или противоэпилептических препаратов).
25. Энцефалопатия.
26. Клинически значимый асцит, за исключением пациентов, у которых симптомы асцита отсутствуют при приеме низких доз диуретиков (спиронолактон > 100 мг в день и фуросемид > 40 мг в день).
27. Повышенная чувствительность к исследуемым препаратам (IMA970A, Montanide или Durvalumab), включая вспомогательные вещества, а также к контрастному веществу КТ/МРТ.
28. Доказательства текущего злоупотребления алкоголем или наркотиками.

29. Серьезное интеркуррентное заболевание, которое, по мнению исследователя, представляет чрезмерный риск для пациента при участии в исследовании, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    1. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемая гипертензия; клинически значимая сердечная аритмия, клинически значимое удлинение интервала QT)
    2. Застойная сердечная недостаточность III-IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    3. Симптоматическое заболевание периферических сосудов
    4. Тяжелая легочная дисфункция
    5. Психическое заболевание или известная социальная ситуация, которая может препятствовать соблюдению режима исследования.
    6. Системное воспалительное состояние

30. Менее 6 месяцев с момента любого из следующих событий:

    1. Инфаркт миокарда
    2. Тяжелая или нестабильная стенокардия.
    3. Аортокоронарное или периферическое шунтирование артерий
    4. Цереброваскулярные явления, в т.ч. Транзиторная ишемическая атака
    5. Легочная эмболия/тромбоз глубоких вен (ТГВ)
31. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может подвергнуть пациента неоправданному риску или помешать результатам исследования.