Eine Phase-I-Studie mit IMA970A plus Montanid in Kombination mit Durvalumab (Anti-PD-L1)

Einschlusskriterien:

1. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
2. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt.
3. HLA-Typ: HLA-A*02 und/oder HLA-A*24 positiv.
4. Sehr frühes, frühes und mittleres Stadium (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium 0, A, B-Krankheit) hepatozelluläres Karzinom (HCC), diagnostiziert durch Biopsie oder reseziertes Gewebe (pathohistologische Diagnose) oder bildgebende Befunde (nicht-invasive Kriterien) im Anschluss jede Standardbehandlung (z.B. Leberresektion, Radiofrequenzablation/perkutane Ethanolinjektion (RFA/PEI), transarterielle Chemoembolisation (TACE) und SIRT) und ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung, die eine weitere Behandlung rechtfertigen.
5. Mindestlebenserwartung von 1 Jahr.
6. Eine pathohistologische Diagnose des HCC auf der Grundlage einer Biopsie ist für alle Knötchen erforderlich, die in nicht zirrhotischen Lebern auftreten, sowie für Fälle mit nicht eindeutigem oder atypischem bildgebendem Erscheinungsbild in zirrhotischen Lebern.
7. Nicht-invasive Kriterien können nur bei Patienten mit Leberzirrhose angewendet werden und müssen auf bildgebenden Verfahren basieren, die durch einen 4-Phasen-Multidetektor-CT-Scan oder eine dynamische kontrastverstärkte MRT erhalten werden, sowie auf der Identifizierung des typischen Kennzeichens von HCC (hypervaskulär in der arteriellen Phase mit Auswaschung). in der portalvenösen oder verzögerten Phase). Für Knötchen über 1 cm (> 1 cm) Durchmesser reicht ein bildgebendes Verfahren aus.

8. Patienten, für die in den nächsten 3 Monaten keine Standard-Antitumortherapie indiziert ist, danach alle Standard-Antitumortherapien, die zur Behandlung von BCLC-Stadium 0, A und B HCC angewendet werden (z. B. RFA/PEI, TACE und SIRT) dürfen in Kombination mit der Studienbehandlung angewendet werden. Patienten, bei denen die Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung (z. B.

   Sorafenib) ist indiziert, aus der Studienbehandlung zurückgezogen zu werden.

9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0/1 mit den in den Ausschlusskriterien angegebenen spezifischen Merkmalen.
10. Child-Pugh-Krankheit A5-6 und B7 oder keine Beeinträchtigung der Leberfunktion.
11. Körpergewicht >30 kg.

12. Angemessene normale Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

    1. Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​× 109 /L

    3. Thrombozytenzahl ≥75 × 109

       /L

    4. Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

    Männer:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

    Frauen:

    Kreatinin CL (ml/min)

    = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

13. Bereitschaft und Fähigkeit, das Studienprotokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.

14. Patientin im gebärfähigen Alter:

    • Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht vollständig sexuell abstinent sind (d. h. während der gesamten mit Studieninterventionen verbundenen Risikoperiode auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten) und beabsichtigen, mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen mindestens eine hochwirksame Methode anwenden Empfängnisverhütung (Anhang 4). Sie sollten die von ihnen gewählte Methode der Empfängnisverhütung mindestens drei Monate lang stabil angewendet haben, bevor sie an der Studie teilnehmen, und diese während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase (90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung) weiterhin anwenden ). Nicht sterilisierte männliche Partner einer Patientin im gebärfähigen Alter müssen während dieses Zeitraums ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden. Das Absetzen der Empfängnisverhütung nach diesem Zeitpunkt sollte mit einem verantwortlichen Arzt besprochen werden. Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Auch Patientinnen sollten während dieser Zeit auf das Stillen verzichten.

Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter:

• Nicht sterilisierte männliche Patienten, die nicht abstinent sind und beabsichtigen, mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv zu sein, müssen ab dem Zeitpunkt des Screenings während der gesamten Dauer der medikamentösen Behandlung und der Auswaschphase (90 Tage) ein männliches Kondom plus Spermizid verwenden nach der letzten Dosis der Studienbehandlung). Periodische Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Männliche Patienten sollten in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Vasektomierte Männer gelten als fruchtbar und sollten während der klinischen Studie weiterhin ein Männerkondom plus Spermizid wie oben angegeben verwenden.
• Auch wenn die Partnerin schwanger ist, sollten männliche Teilnehmer, wie oben angegeben, während der klinischen Studie ein Kondom plus Spermizid (sofern zugelassen) verwenden, wenn Bedenken hinsichtlich einer Schädigung des sich entwickelnden Fötus durch Medikamente im Ejakulat bestehen.
• Auch die Partnerinnen (im gebärfähigen Alter) männlicher Patienten müssen während dieses Zeitraums eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (Anhang 4).

Ausschlusskriterien:

Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Jegliche vorherige systemische Antitumorbehandlung (einschließlich zugelassener oder experimenteller Medikamente oder Behandlungsschemata) innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
2. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel
3. Lebertransplantierte Patienten; Patienten, die auf der Warteliste für eine Lebertransplantation stehen, dürfen nicht aufgenommen werden.
4. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

5. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   1. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
   2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
6. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
7. Vorgeschichte oder Hinweise auf eine systemische Autoimmunerkrankung, z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Guillain-Barre-Syndrom.
8. Notwendigkeit einer gleichzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva oder anderen immunmodifizierenden Arzneimitteln. Die Verwendung von inhalativen und nasal applizierten Steroiden sowie topischen Steroiden außerhalb des Impfgebiets ist zulässig.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten Sie schränken die Einhaltung der Studienanforderungen ein, erhöhen das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich oder beeinträchtigen die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
10. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von angemessen behandelten, außer Zervixkarzinomen in situ, Basalzellkarzinomen und oberflächlichen Blasentumoren [Ta, Tis & T1] oder Krebserkrankungen, die > 3 Jahre vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung durch den Patienten kurativ behandelt wurden .
11. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
12. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten). Unabhängig davon, ob dieses Kriterium bestehen bleibt oder nicht, sollte bei allen Patienten ein Ausgangs-EKG durchgeführt werden.
13. Jeder medizinisch diagnostizierte oder vermutete Zustand einer Immunschwäche oder eine entsprechende Krankengeschichte
14. Es ist bekannt, dass Sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet wurden (klinische Bewertung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis umfassen kann).

15. Jede andere bekannte Infektion mit einem biologischen Agens, die eine schwere Krankheit verursachen kann und eine ernsthafte Gefahr für das Laborpersonal darstellt, das mit Blut oder Gewebe von Patienten arbeitet.

    Beispiele sind: Tollwut, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Akute und aktive Infektionen, die orale oder intravenöse Antibiotika, eine antivirale oder antimykotische Therapie innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung erfordern (Ausnahme: Hepatitis-B-Virus (HBV)- und/oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektionen; direkt wirkende antivirale Medikamente können bei medizinischer Indikation angewendet werden ).

17. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Notiz:

    Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der IP-Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten.

18. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die vom Screening bis 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Behandlungskombination oder 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
19. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
20. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie, unabhängig von der Zuweisung zum Behandlungsarm.

21. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

    1. Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zum dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
    2. Alle Nebenwirkungen während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.
    3. Es darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes UE ≥ Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okuläres UE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokriner AE von ≤ Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.

    4. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

       • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
       • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> Prednison oder ein Äquivalent nicht überschreiten dürfen
       • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
22. Patienten, die sich einer Nierendialyse unterziehen oder an relevanter chronischer Niereninsuffizienz leiden.

23. Abnormale Laborwerte wie unten angegeben:

    1. Hämatologie: Hämoglobin (< 8,5 g/dl), Blutplättchen (< 75.000/µl), Leukozyten (< 2.500/µl), Neutrophile (< 1.000/µl), Lymphozyten (< 500/µl)
    2. Leberfunktion: Serumbilirubin (≥ 3 x ULN), Alanin-Aminotransferase (ALAT) oder Aspartat-Aminotransferase (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Nierenfunktion: Serumkreatinin (≥ 1,5 x ULN)
24. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen (z. B. Steroide oder Antiepileptika).
25. Enzephalopathie.
26. Klinisch relevanter Aszites mit der einzigen Ausnahme von Patienten, die unter niedrig dosierten Diuretika (Spironolacton > 100 mg täglich und Furosemid > 40 mg täglich) frei von symptomatischem Aszites bleiben.
27. Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente (IMA970A, Montanide oder Durvalumab) einschließlich der Hilfsstoffe und gegen CT/MRT-Kontrastmittel.
28. Hinweise auf aktuellen Alkohol- oder Drogenmissbrauch.

29. Schwere interkurrente Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko für den Patienten bei der Teilnahme an der Studie darstellt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine der folgenden Erkrankungen:

    1. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck; klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, klinisch signifikante QT-Verlängerung)
    2. Herzinsuffizienz der Klassen III–IV der New York Heart Association
    3. Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
    4. Schwere Lungenfunktionsstörung
    5. Psychiatrische Erkrankung oder bekannte soziale Situation, die die Einhaltung der Studie verhindern würde
    6. Systemischer entzündlicher Zustand

30. Weniger als 6 Monate seit einem der folgenden Ereignisse:

    1. Herzinfarkt
    2. Schwere oder instabile Angina pectoris
    3. Koronar- oder periphere Arterien-Bypass-Transplantation
    4. Zerebrovaskuläres Ereignis inkl. Transitorische ischämische Attacke
    5. Lungenembolie / tiefe Venenthrombose (TVT)
31. Jeder Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würde.