Een fase I-studie met IMA970A plus Montanide in combinatie met Durvalumab (Anti-PD-L1)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Richtlijn gegevensbescherming in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screening evaluaties.
2. Leeftijd > 18 jaar op het moment van deelname aan de studie.
3. HLA-type: HLA-A*02 en/of HLA-A*24 positief.
4. Zeer vroeg, vroeg en tussenstadium (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium 0, A, B-ziekte) hepatocellulair carcinoom (HCC) gediagnosticeerd door biopsie of gereseceerd weefsel (patho-histologische diagnose) of beeldvormende bevindingen (niet-invasieve criteria) na elke standaardbehandeling (bijv. leverresectie, radiofrequente ablatie/percutane ethanolinjectie (RFA/PEI), transarteriële chemo-embolisatie (TACE) en SIRT) en zonder enig bewijs van actieve ziekte die verdere behandeling rechtvaardigt.
5. Minimale levensverwachting van 1 jaar.
6. Pathohistologische diagnose van HCC op basis van biopsie is vereist voor alle knobbeltjes die voorkomen in niet-cirrotische levers, en voor die gevallen met onduidelijke of atypische beeldvorming in cirrotische levers.
7. Niet-invasieve criteria kunnen alleen worden toegepast op cirrotische patiënten en moeten gebaseerd zijn op beeldvormingstechnieken verkregen door een 4-fasen multidetector CT-scan of dynamische contrastversterkte MRI en op de identificatie van het typische kenmerk van HCC (hypervasculair in de arteriële fase met uitspoeling). in de poortveneuze of vertraagde fase). Voor knobbeltjes met een diameter groter dan 1 cm (> 1 cm) is één beeldvormingstechniek voldoende.

8. Patiënten voor wie gedurende de komende 3 maanden geen standaard antitumortherapie geïndiceerd is, daarna eventuele standaard antitumortherapieën toegepast voor de behandeling van BCLC stadium 0, A en B HCC (bijv. RFA/PEI, TACE en SIRT) mogen worden toegepast in combinatie met de onderzoeksbehandeling. Patiënten voor wie behandeling voor gevorderde ziekte (bijv.

   sorafenib) geïndiceerd is, zal uit de onderzoeksbehandeling worden teruggetrokken.

9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0/1 met de specifieke kenmerken aangegeven in de uitsluitingscriteria.
10. Ziekte van Child-Pugh A5-6 en B7 of geen leverfunctiestoornis.
11. Lichaamsgewicht >30 kg.

12. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​× 109/l

    3. Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109

       /L

    4. Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt niet voor patiënten met het bevestigde syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤5 x institutionele bovengrens van normaal
    6. Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine-CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring:

    Mannetjes:

    Creatinine CL (ml/min)

    = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dl)

    Vrouwtjes:

    Creatinine CL (ml/min)

    = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dl)

13. Bereidheid en vermogen om gedurende de duur van het onderzoek het onderzoeksprotocol na te leven.

14. Vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden:

    • Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die niet volledig seksueel onthouden zijn (d.w.z. zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende de gehele risicoperiode die gepaard gaat met onderzoeksinterventies) en die van plan zijn seksueel actief te zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ten minste één uiterst effectieve methode van seksuele activiteit gebruiken. anticonceptie (bijlage 4). Ze moeten minimaal drie maanden stabiel zijn geweest met de door hen gekozen anticonceptiemethode voordat ze aan het onderzoek begonnen en deze blijven gebruiken gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de wash-outperiode (90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling). ). Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken. Stopzetting van de anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijke patiënten dienen gedurende deze periode ook geen borstvoeding te geven.

Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden:

• Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die niet abstinent zijn en van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de uitwasperiode van het medicijn (90 dagen). na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling). Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Mannelijke patiënten dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, worden als vruchtbaar beschouwd en moeten tijdens het klinische onderzoek nog steeds een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken, zoals hierboven aangegeven.
• Zelfs als de vrouwelijke partner zwanger is, moeten mannelijke deelnemers nog steeds een condoom plus zaaddodend middel (indien goedgekeurd) gebruiken, zoals hierboven aangegeven tijdens het klinische onderzoek, als er bezorgdheid bestaat over schade aan de zich ontwikkelende foetus door het medicijn in het ejaculaat.
• Vrouwelijke partners (die zwanger kunnen worden) van mannelijke patiënten moeten gedurende deze periode ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (bijlage 4).

Uitsluitingscriteria:

Patiënten mogen niet aan het onderzoek deelnemen als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan:

1. Elke eerdere systemische antitumorbehandeling (inclusief geneesmiddelen of behandelingsregime, goedgekeurd of experimenteel) binnen 2 weken vóór toediening van de onderzoeksbehandeling.
2. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar
3. Levergetransplanteerde patiënten; Patiënten die op de wachtlijst voor levertransplantatie staan, mogen niet worden ingeschreven.
4. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.

5. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   1. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
   2. Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht wordt dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.
6. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
7. Geschiedenis of bewijs van systemische auto-immuunziekte, b.v. reumatoïde artritis, multiple sclerose, systemische lupus erythematosus (SLE), sclerodermie, het syndroom van Sjögren, de ziekte van Wegener, het syndroom van Guillain-Barre.
8. Noodzaak van gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva of andere immuunmodificerende medicijnen. Het gebruik van geïnhaleerde en nasaal aangebrachte steroïden, evenals topische steroïden buiten het vaccinatiegebied is toegestaan.
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die dit zouden kunnen veroorzaken. de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
10. Geschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, behalve indien deze adequaat zijn behandeld, behalve cervicaal carcinoom in situ, basaalcelcarcinoom en oppervlakkige blaastumoren [Ta, Tis & T1] of elke vorm van kanker die curatief is behandeld > 3 jaar voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming door de patiënt .
11. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
12. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten). Ongeacht of dit criterium blijft bestaan ​​of niet, alle patiënten moeten een baseline-ECG hebben.
13. Elke medisch gediagnosticeerde of vermoedelijke aandoening van immunodeficiëntie of medische voorgeschiedenis daarvan
14. Het is bekend dat u positief bent getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of op een actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die de klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetests in overeenstemming met de lokale praktijk).

15. Elke andere bekende infectie met een biologisch agens die een ernstige ziekte kan veroorzaken en een ernstig gevaar vormt voor laboratoriumpersoneel dat met bloed of weefsel van patiënten werkt.

    Voorbeelden zijn: hondsdolheid, Mycobacterium leprae, Plasmodium falciparum, Coccidioides immitis.

16. Acute en actieve infecties waarvoor orale of intraveneuze antibiotica, antivirale of antischimmeltherapie nodig is binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving (uitzondering: Hepatitis B Virus (HBV) en/of Hepatitis C Virus (HCV) infecties; direct werkende antivirale middelen kunnen worden toegepast als medisch geïndiceerd ).

17. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking:

    Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met IP en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.

18. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis van de behandelingscombinatie of 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis durvalumab monotherapie.
19. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.

21. Patiënten die eerder anti-PD-1, anti PD-L1 of anti CTLA-4 hebben gekregen:

    1. Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.
    2. Alle bijwerkingen tijdens eerdere immunotherapie moeten vóór de screening voor dit onderzoek volledig zijn verdwenen of tot de uitgangssituatie zijn hersteld.
    3. Mag geen immuungerelateerde bijwerking ≥graad 3 of een immuungerelateerde neurologische of oculaire bijwerking van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene bijwerkingen van ≤ graad 2 mogen worden opgenomen als zij stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen en asymptomatisch zijn.

    4. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

       • Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie
       • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan <<10 mg/dag>> prednison of een equivalent daarvan
       • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
22. Patiënten die nierdialyse ondergaan of met relevant chronisch nierfalen.

23. Abnormale laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd:

    1. Hematologie: hemoglobine (< 8,5 g/dl), bloedplaatjes (< 75.000/μl), leukocyten (< 2.500/μl), neutrofielen (< 1.000/μl), lymfocyten (< 500/μl)
    2. Leverfunctie: serumbilirubine (≥ 3 x ULN), alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) (≥ 5 x ULN)
    3. Nierfunctie: serumcreatinine (≥ 1,5 x ULN)
24. Patiënten met convulsies die medicijnen nodig hebben (zoals steroïden of anti-epileptica).
25. Encefalopathie.
26. Klinisch relevante ascites, met als enige uitzondering patiënten die vrij blijven van symptomatische ascites onder laaggedoseerde diuretica (spironolacton >100 mg per dag en furosemide >40 mg per dag).
27. Overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen (IMA970A, Montanide of Durvalumab) inclusief hulpstoffen en voor CT/MRI-contrastmiddel.
28. Bewijs van actueel alcohol- of drugsmisbruik.

29. Ernstige bijkomende ziekte, die volgens de onderzoeker een buitensporig risico voor de patiënt met zich meebrengt bij deelname aan het onderzoek, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

    1. Klinisch significante hart- en vaatziekten (bijv. ongecontroleerde hypertensie; klinisch significante hartritmestoornissen, klinisch significante QT-verlenging)
    2. New York Heart Association klasse III-IV congestief hartfalen
    3. Symptomatische perifere vaatziekte
    4. Ernstige longfunctiestoornis
    5. Psychiatrische aandoening of bekende sociale situatie die deelname aan het onderzoek in de weg zou staan
    6. Systemische inflammatoire aandoening

30. Minder dan 6 maanden sinds een van de volgende gebeurtenissen:

    1. Myocardinfarct
    2. Ernstige of onstabiele angina pectoris
    3. Coronaire of perifere slagader bypass-transplantaat
    4. Cerebrovasculaire gebeurtenis incl. tijdelijke ischemische aanval
    5. Longembolie/diepe veneuze trombose (DVT)
31. Elke aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker een buitensporig risico voor de patiënt zou opleveren of de resultaten van het onderzoek zou verstoren.