閉経前トリプルネガティブ早期乳がん患者に対する GnRH アゴニストを使用または使用しない術前化学療法 (ESCALATE)

乳がん（BC）、特に閉経前は、ここ 20 年間で東アジアで急速に発生しています。 アジアの乳がん患者の半数は50歳未満です。 一般に、若年または閉経前の患者は予後不良と関連しています。

閉経前の患者は、高齢者（閉経後）の患者よりもエストロゲンレベルが高くなります。 エストロゲンは、肺がん、黒色腫、卵巣がんなどのさまざまな動物モデルにおいて、抗腫瘍 T 細胞応答を抑制し、腫瘍の進行を引き起こすことが知られています (Clin Cancer Res 2016 22:6204)。 エストロゲンによる T 細胞機能の抑制に寄与するメカニズムの 1 つは、骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) の動員によるものです。 ホルモン療法でERシグナル伝達を標的にすると、MDSC動員が無効になり、抗原特異的T細胞またはNK細胞の殺傷に対して腫瘍細胞が感作される可能性がある（Cancer Discovery 2018 7:72 2017）。 これらの研究結果は、E2 が免疫抑制効果と関連しており、若い女性乳がん患者における免疫監視の抑制に寄与している可能性があるという仮説をさらに裏付けています。 これらの結果は、E2 が抗腫瘍免疫を抑制する可能性があり、E2 の減少により抗腫瘍免疫が向上することを示唆しています。 我々の予備研究では、研究者らは、高用量（閉経前の女性の血清レベルに相当）のE2がT細胞活性を抑制する一方で、より低用量のE2（閉経後の血清レベル）がT細胞活性を活性化することを発見した。 研究者らは、転移性環境で以前の内分泌療法に抵抗性のER陽性閉経前乳がん患者を対象に、抗PD1抗体とGnRHアゴニストとエキセメスタン（脂肪組織からのE2の産生をブロックするアロマターゼ阻害剤）の併用を調査した。 奏効率は38.4％、無増悪生存期間（PFS）中央値は10.2カ月だった。 この優れた結果は、AACR 2021 の口頭セッションで発表されました (Cancer Res 2021 81:13_Supplement, CT028)。 一方、プロゲステロンは、その抗炎症作用および免疫寛容作用でもよく知られています。 このため、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（GnRHアゴニスト）などのエストロゲン低減治療が、閉経前乳がん患者に対する術前補助療法を強化する際の重要なパートナーとなる可能性があります。

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の場合、内分泌療法には抗腫瘍効果はありません。 一方、GnRH アゴニストの使用は、補助化学療法を受けている若い女性の卵巣機能の保護について試験されています。 驚くべきことに、ゴセレリンと補助化学療法の併用は、POEMS 研究における ER 陰性の閉経前早期 BC 患者における化学療法単独と比較して、無病生存期間 (HR 0.47、P=0.04) および全生存期間 (HR 0.45、P=0.05) を改善しました。当初は妊娠成功率を向上させることを目的としていました (N Engl J Med 2015 372;923)。 内分泌療法を併用すると、理論的には化学療法と拮抗します。 別の報告では、術後補助化学療法に関する2つのランダム化試験（Gruppo Oncologico Nord-Ovest-Mammella Intergruppo研究）に参加し、併用または逐次ホルモン療法を受けた閉経前および閉経後の女性の成績を分析した。 その結果、年齢の増加に伴う死亡のハザード比の減少傾向（P = 0.015）が観察され、若い患者では併用療法が逐次療法よりも効果的であることが示されました（Annals of Oncology 2008;19(2):299-307）。 。 これらの結果は、E2 抑制/ER 阻害療法が免疫微小環境を調節し、それによって化学療法による免疫原性死効果を増強する可能性があるという仮説を裏付けています。

研究者らは、がん細胞のエストロゲン受容体（ER）の状態に関係なく、卵巣機能抑制によるエストロゲンレベルの低下が免疫微小環境を調節し、それによって補助化学療法の有効性が増強されるのではないかという仮説を立てた。 したがって、研究者らは、標準的な臨床推奨治療用量を使用して、実際の臨床モデルでこの仮説を検証することを計画しています。

この研究は、GnRH アゴニストが免疫微小環境の調節を介して閉経前 TNBC 患者に治療効果をもたらすかどうかを評価することを目的としています。 閉経前のTNBC患者はGnRHアゴニストと術前化学療法を受け、共投与群の有効性と免疫微小環境の変化が測定され、化学療法単独の対照群と比較される。