Chemioterapia neoadiuvante con o senza agonista del GnRH per pazienti in premenopausa con carcinoma mammario triplo negativo in fase iniziale (ESCALATE)

Il cancro al seno (BC), soprattutto in premenopausa, sta emergendo rapidamente nell’Asia orientale negli ultimi 20 anni. La metà dei pazienti affetti da cancro al seno in Asia ha meno di 50 anni. In generale, i pazienti più giovani o in premenopausa sono associati a una prognosi peggiore.

Le pazienti in premenopausa hanno livelli di estrogeni più elevati rispetto a quelli delle pazienti più anziane (in postmenopausa). È noto che gli estrogeni sopprimono la risposta delle cellule T antitumorali e portano alla progressione del tumore in diversi modelli animali (Clin Cancer Res 2016 22:6204), tra cui cancro ai polmoni, melanoma e cancro ovarico. Uno dei meccanismi che contribuiscono alla soppressione della funzione delle cellule T da parte degli estrogeni è attraverso la mobilitazione delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC). Mirare alla segnalazione ER con la terapia ormonale può abolire la mobilizzazione delle MDSC e sensibilizzare le cellule tumorali all’uccisione delle cellule T antigene specifiche o delle cellule NK (Cancer Discovery 2018 7:72 2017). I risultati di questi studi supportano ulteriormente l’ipotesi che l’E2 sia associato ad un effetto immunosoppressivo e possa contribuire alla soppressione della sorveglianza immunitaria nelle giovani pazienti con cancro al seno. Questi risultati suggeriscono che l’E2 può sopprimere l’immunità antitumorale e la riduzione dell’E2 migliora l’immunità antitumorale. Nei nostri lavori preliminari, i ricercatori hanno scoperto che una dose più elevata (equivalente al livello sierico delle donne in premenopausa) di E2 ha soppresso l’attività delle cellule T, mentre una dose più bassa di E2 (livello sierico postmenopausale) ha attivato l’attività delle cellule T. I ricercatori hanno studiato la combinazione di anticorpi anti-PD1 e agonisti del GnRH più exemestane (un inibitore dell'aromatasi che bloccherà la produzione di E2 dal tessuto adiposo) in pazienti con cancro al seno in premenopausa ER positivo refrattarie a una precedente terapia endocrina in contesto metastatico. Il tasso di risposta è stato del 38,4% e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata di 10,2 mesi. Questi risultati eccezionali sono stati presentati nella sessione orale dell'AACR 2021 (Cancer Res 2021 81:13_Supplement, CT028). D’altro canto, il progesterone è noto anche per la sua attività antinfiammatoria e di tolleranza immunitaria. Ciò probabilmente rende i trattamenti di riduzione degli estrogeni, come l’agonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (agonista del GnRH), un partner importante nell’aumentare la terapia neoadiuvante per le pazienti con cancro al seno in premenopausa.

Per il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), la terapia endocrina non ha alcun effetto antitumorale. D'altra parte, l'uso dell'agonista del GnRH è stato testato per la protezione della funzione ovarica di giovani donne durante la chemioterapia adiuvante. Sorprendentemente, l’uso concomitante di goserelin e chemioterapia adiuvante ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia (HR 0,47, P=0,04) e la sopravvivenza globale (HR 0,45, P=0,05) rispetto alla sola chemioterapia nelle pazienti con BC precoce in premenopausa ER negative nello studio POEMS, che era inizialmente mirava a migliorare il tasso di successo delle gravidanze (N Engl J Med 2015 372;923). La terapia endocrina è teoricamente antagonista alla terapia chemioterapica quando utilizzata in concomitanza. In un altro rapporto sono stati analizzati i risultati di donne in pre e postmenopausa che hanno partecipato a due studi randomizzati (studi Gruppo Oncologico Nord-Ovest-Mammella Intergruppo) sulla chemioterapia adiuvante e hanno ricevuto terapia ormonale concomitante o sequenziale. Il risultato ha mostrato un trend decrescente (P = 0,015) nell'hazard ratio di morte con l'aumentare dell'età, indicando che la terapia concomitante è più efficace della terapia sequenziale nei pazienti giovani (Annals of Oncology 2008;19(2):299-307) . Questi risultati supportano l’ipotesi che la terapia di soppressione di E2/inibizione di ER possa modulare il microambiente immunitario, migliorando così l’effetto di morte immunogenica indotta dalla chemioterapia.

I ricercatori hanno ipotizzato che la riduzione del livello di estrogeni mediante la soppressione della funzione ovarica possa modulare il microambiente immunitario, aumentando così l’efficacia della chemioterapia adiuvante, indipendentemente dallo stato del recettore degli estrogeni (ER) delle cellule tumorali. Pertanto, i ricercatori intendono testare questa ipotesi in un modello clinico reale, con dosi di trattamento cliniche raccomandate standard.

Lo studio è progettato per valutare se l'agonista del GnRH può fornire il beneficio terapeutico per i pazienti con TNBC in premenopausa attraverso la modulazione del microambiente immunitario. Le pazienti con TNBC in premenopausa riceveranno agonisti del GnRH e chemioterapia neoadiuvante e l'efficacia e il cambiamento del microambiente immunitario del braccio di co-somministrazione saranno misurati e confrontati con il braccio di controllo con la sola chemioterapia.