敗血症患者におけるアミノグリコシド投与 (AMASEP)

敗血症は、ICU での死亡および罹患率の主な原因の 1 つです。 世界的に見て、原因微生物リストの第一位は、多剤耐性グラム陰性微生物（大腸菌、肺炎桿菌、緑膿菌 και アシネトバクター バウマンニ）で占められているようです。 我々がそれらに対して持っている抗生物質の中でも、アミノグリコシド（アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン）は、単独療法として、または他の抗生物質との併用療法として、特に効果的です。 β-ラクタム。 これらは殺菌性の抗生物質であり、その作用は患者の血漿中で達成される濃度に依存します。 それらの有効性を予測するための尺度として、最小発育阻止濃度 (MIC) に対する最大血漿濃度 (Cpeak) の比が使用されます。 Cpeak/MIC およびこの比率が >8 の場合。

敗血症の重症患者に起こる病態生理学的変化には、腎クリアランスの増加（GFRの増加）または腎クリアランスの減少による抗生物質の分布容積（Vd）の変化が含まれます。 さらに、研究では、アルブミンの血管外への有意な経毛細管漏出が実証されており、これにより循環抗生物質の遊離画分が増加し、特に親水性薬剤の場合、血管外への分布がより大きく、より速くなり、したがって生理活性薬剤の濃度が低下する。血管内（治療量以下の濃度）。

アミノグリコシド腎毒性に関しては、患者の 10 ～ 20% に発生すると考えられます。 アミノグリコシドは代謝されない薬物であり、主に糸球体濾過によって除去されます。

腎毒性の発生に関連する危険因子は、血清トラフレベルの上昇、投与期間と投与頻度、既存の腎損傷、低アルブミン血症、肝機能障害、腎毒性薬、特にバンコマイシンの同時投与です。

アミノグリコシドは、抗生物質の最大濃度に達することに基づいて殺菌活性を示す抗生物質です。 上記に基づいて、アミノグリコシドの処方は、有効量の投与という点で特に困難であることが理解されます。 実際には、これは、アミノグリコシドの推奨一日用量が投与される場合、腎クリアランスが低下している患者では、最小濃度（次の投与の1時間前に測定されるCtrough）が毒性レベル（アミカシンについては＞5mg/dL、＞2mg/dL）であることを意味する。トブラマイシン-ゲンタマイシンの場合)。 したがって、予定されていた次の用量の投与が不可能になり、その結果、臨床効果、つまり治療に対する反応が低下する可能性があります。

この事実を考慮すると、抗生物質が血清中で最大有効濃度に達し、その目的の殺菌効果に達した後、人為的に抗生物質を除去し、毒性のリスクを最小限に抑えることが合理的であると考えられます。 このような実践により、次回の抗生物質の投与を 24 時間以内、または少なくとも通常 (48 ～ 72 時間) より早く投与できるようになり、臨床効果の可能性が高まります。

文献には対応するデータがほとんどありません。 Tacconeらは、CVVHDF下で25mg/Kgrの用量でアミカシンを投与された患者において、36時間間隔で次の用量（トラフレベル<5mg/L）を投与することが可能であることを示した。 Roger らは、CVVHDF 下の重症患者に 48 時間後に 25 mg/Kgr の用量でアミカシンを再投与することで、毒性を最小限に抑えながら同時に薬物動態学的・薬力学的目標を達成できると結論付けたが、Boyer らは、アミカシンは 20mg/kgr の用量で CVVHDF と同時に投与され、点滴間隔は 30 時間に短縮されます。 Brasseurらによる2016年の研究には、MDRグラム陰性菌感染が確認されたICU患者15人が含まれており、CVVHDFと併用して高用量のアミノグリコシド（25mg/Kgrアミカシン）を1日1回投与することが可能であり、治癒率40％を達成できることが実証された。患者の。 しかし、投与後 3 日後、1 日の投与量を増やした後のみ、患者の 1/3 で満足のいく Cpeak を達成できませんでした。

研究の目的

主要な

• CVVHDFを使用したクリアランスプロトコルにより、アミノグリコシドのより頻繁な投与の可能性
• Cpeaksの評価
• 1、4、8、11日目のSOFAスコアに基づく臨床有効性の評価

• 28日以内の死亡率

  • 腎機能
  • CVVHDF のない日
  • WBC、CRP、プロカルシトニン、プレセプシン
  • ICU 滞在期間 研究デザイン 前向き研究 研究対象集団 アミノグリコシドの影響を受けやすいグラム陰性感染症が確認されたか、グラム陰性感染症の可能性が高いことによる敗血症または敗血症性ショックを患っている ICU 患者 保留中の血液培養または陰性結果）GFR 障害を伴う。

各患者の研究期間には 28 日が含まれ、これが短い場合は ICU での滞在期間と同等である。 研究方法 1. 研究計画プロトコル 本研究では、CVVHDF を介してアミノグリコシドを除去できるかどうかをテストする。敗血症または敗血症性ショックおよび腎機能障害のある患者に対して、通常の診療（問題の抗生物質を除去するためにCVVHDFを使用しない）と比較して、通常より短い時間（48～72時間）で再投与することができます。

1.1 参加予定の患者に対して次のことが行われます。

• 体液培養
• アミノグリコシド投与開始前と4日後のGFR計算（24時間採尿）。
• 用量: アミカシン 25mg/Kgr、トブラマイシンおよびゲンタマイシン 7mg/Kgr。 点滴は30分間続きます
• TDM 注入終了 30 分後。 CVVHDFの開始前（注入後約4～6時間）および次に予定されている投与前。
• Ctrough が以下の場合、1 日用量の投与: アミカシン <5mg/L、トブラマイシンおよびゲンタマイシン <2mg/L)
• 急性反応マーカーとGFRのモニタリング。

• 1、4、8、11 日目の SOFA スコア 1.2 参加者は、次の 3 つの研究グループのいずれかに参加します。

  1. 初期CVVHDF。 このグループでは、患者はCVVHDFを96時間受け、その後48時間中断され、少なくともさらに48時間再開されます（研究8日目まで）。
  2. 後期CVVHDF。 CVVHDFの即時開始は必要ないが、腎機能障害（ClCr <40）がある可能性がある患者、またはアミノグリコシド投与後24時間でCtroughが増加している患者。 したがって、この研究グループでは、患者は最初にCVVHDFなしで72時間アミノグリコシドを投与され、その後CVVHDFが開始され、8日目まで継続されます。
  3. CVVHDFを持たない患者。 1.3 特記事項: アミノグリコシドを投与されて CVVHDF を開始する予定の患者は、早期に適用する理由がない場合、薬剤投与の 4 ～ 6 時間後に CVVHDF を開始します。 体液除去プロトコルは規定されていませんが、主治医の裁量に任されています。

フィルターサイズ: 1.5m2-1.7m2 (在庫状況に応じて)、72 時間ごとに変更されます。 抗凝固剤: ヘパリン/クエン酸塩。

流量: 20-25ml/kgr/h。 2. 包含基準

- 年齢 > 18 歳

• 確立された基準に基づく敗血症または敗血症性ショックの診断 (敗血症-3)
• GFR <40 ml/分の患者
• グラム陰性微生物による血流感染症で、主治医がアミノグリコシドまたは敗血症/敗血症性ショックの投与を決定した場合
• 同親族または一親等の親族の署名入り同意書 3. 除外基準
• 同意の欠如
• アミノグリコシドに対する既知のアレルギー反応
• アミノグリコシド耐性菌株による感染。 患者がアミノグリコシド（経験的処方）を受けており、抗生物質がそれに従う限り、主治医の判断に基づいて治療を変更することができますが、検討中の治療を受けた時点の患者のデータは記録され、評価されます。
• 継続的な静脈静脈血液透析の可能性を伴う中心静脈ラインの設置は不可能である 4. 倫理的問題 この臨床研究はヘルシンキ宣言の原則に従って実施され、ラリッサ大学の科学倫理委員会の承認を受けることになる。病院。

データ保護: すべての参加者の機密保持。データは保証されます。 研究参加者の匿名性はいかなる場合においても保持されます。 主任研究者と研究共同研究者のみが参加者の個人データにアクセスできます。 医療記録の情報の使用については、各患者またはその近親者 (意識レベルに影響がある場合) から同意が得られます。