Применение аминогликозидов у пациентов с сепсисом (AMASEP)

Сепсис является одной из ведущих причин смертности и заболеваемости в отделениях интенсивной терапии. В мировом масштабе первое место в списке ответственных микроорганизмов, по-видимому, занимают грамотрицательные микроорганизмы с множественной лекарственной устойчивостью (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). Среди множества антибиотиков, которые мы имеем против них, особенно эффективны аминогликозиды (амикацин, гентамицин, тобрамицин) либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими антибиотиками, например β-лактамы. Это бактерицидные антибиотики, действие которых зависит от концентрации, которую они достигают в плазме пациентов. В качестве меры, на основе которой прогнозируется их эффективность, используется отношение их максимальной концентрации в плазме (Cpeak) к их минимальной ингибирующей концентрации (MIC), т.е. Cpeak/MIC и когда это соотношение >8.

Патофизиологические изменения, возникающие у тяжелобольных пациентов с сепсисом, включают изменение объема распределения (Vd) антибиотиков либо из-за увеличения почечного клиренса (повышение СКФ), либо из-за снижения почечного клиренса. Кроме того, исследования продемонстрировали значительный транскапиллярный выход альбумина экстраваскулярно, что увеличивает свободную фракцию циркулирующего антибиотика, что приводит, особенно в случае гидрофильных препаратов, к большему и быстрому экстраваскулярному распределению и, следовательно, к более низкой концентрации биологически активного препарата. внутрисосудисто (субтерапевтические концентрации).

Что касается нефротоксичности аминогликозидов, то она наблюдается у 10–20% пациентов. Аминогликозиды – препараты, которые не метаболизируются и выводятся преимущественно путем клубочковой фильтрации.

Факторами риска, связанными с возникновением нефротоксичности, являются повышенные минимальные уровни в сыворотке, продолжительность и частота применения, ранее существовавшее поражение почек, гипоальбуминемия, дисфункция печени и одновременный прием нефротоксичных препаратов, особенно ванкомицина.

Аминогликозиды – антибиотики, бактерицидная активность которых основана на достижении максимальной концентрации антибиотика. На основании вышеизложенного понятно, что назначение аминогликозидов представляет собой особую проблему с точки зрения введения эффективной дозы. На практике это означает, что при назначении рекомендованной суточной дозы аминогликозида у пациентов со сниженным почечного клиренса минимальная концентрация (Ctrough, измеренная за 1 час до следующего приема) находится на токсических уровнях (>5 мг/дл для амикацина и >2 мг/дл). для тобрамицина-гентамицина). Таким образом, введение запланированной следующей дозы становится невозможным, что может привести к снижению клинической эффективности – ответа на лечение.

Учитывая этот факт, считается целесообразным искусственно удалять антибиотик после достижения его максимально эффективной концентрации в сыворотке крови и, следовательно, желаемого бактерицидного эффекта, минимизируя таким образом риск токсичности. Такая практика позволит ввести следующую дозу антибиотика через 24 часа или, по крайней мере, раньше обычного (48–72 часа), повышая вероятность клинической эффективности.

Соответствующие данные в литературе немногочисленны. Taccone и др. показали, что можно вводить следующую дозу (минимальные уровни <5 мг/л) с интервалом в 36 часов пациентам, получавшим амикацин под CVVHDF в дозе 25 мг/кг. Roger и соавт. пришли к выводу, что возможно повторное введение амикацина в дозе 25 мг/кг через 48 часов пациентам в критическом состоянии, получающим CVVHDF, для достижения фармакокинетических и фармакодинамических целей при одновременной минимизации токсичности, в то время как Boyer и соавт. показали, что при амикацин назначают в дозе 20мг/кг при одновременном применении CVVHDF, интервал инфузии сокращается до 30 часов. Исследование Brasseur et al., 2016, включало 15 пациентов отделения интенсивной терапии с подтвержденной полирезистентной грамотрицательной бактериальной инфекцией и продемонстрировало возможность введения более высоких доз аминогликозида (25 мг/кг амикацина) один раз в день в сочетании с CVVHDF, таким образом достигая уровня излечения 40%. пациентов. Однако удовлетворительного Cpeak не удалось достичь у 1/3 пациентов только через 3 дня приема и после увеличения суточной дозы.

Цели исследования

Начальный

• Возможность более частого введения аминогликозидов с протоколом клиренса с использованием CVVHDF.
• Оценка пиков
• Оценка клинической эффективности по шкале SOFA в течение 1, 4, 8, 11 дней Вторичная

• 28-дневная смертность

  • Почечная функция
  • Дни без CVVHDF
  • Лейкоциты, СРБ, Прокальцитонин, Пресепсин
  • Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии Дизайн исследования Проспективное исследование Исследуемая популяция Пациенты отделения интенсивной терапии с сепсисом или септическим шоком, вызванным либо подтвержденной грамотрицательной инфекцией, чувствительной к аминогликозидам, либо вероятной грамотрицательной инфекцией (т.е. в ожидании посева крови или отрицательного результата) с нарушенной СКФ.

Продолжительность исследования для каждого пациента включала 28 дней или равную продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии, если она короче. МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Дизайн-протокол исследования. В настоящем исследовании необходимо проверить возможность выведения аминогликозидов посредством CVVHDF, чтобы они можно повторно вводить через более короткое время, чем обычно (48-72 часа) по сравнению с обычной практикой (без использования CVVHDF для выведения рассматриваемого антибиотика), у пациентов с сепсисом или септическим шоком и нарушением функции почек.

1.1 С пациентами, которые собираются участвовать, будут выполнены следующие действия:

• Биологические жидкие культуры
• Расчет СКФ (суточный сбор мочи) до начала введения аминогликозидов и через 4 дня после.
• Дозировка: амикацин – 25 мг/кг, тобрамицин и гентамицин – 7 мг/кг. Инфузия продлится 30 минут.
• ТДМ через 30 мин после окончания инфузии; перед началом применения CVVHDF (приблизительно через 4–6 часов после инфузии) и перед следующим запланированным введением.
• введение суточной дозы, когда Ctrough составляет: для амикацина <5 мг/л и для тобрамицина и гентамицина <2 мг/л)
• мониторинг маркеров острого ответа и СКФ.

• Оценка SOFA в дни 1, 4, 8, 11 1.2 Участники присоединятся к одной из трех учебных групп:

  1. Начальный CVVHDF. В этой группе пациенты будут получать CVVHDF в течение 96 часов, затем его прерывают на 48 часов и возобновляют еще как минимум на 48 часов (до 8-го дня исследования).
  2. Поздний CVVHDF. Пациенты, которым не требуется немедленное начало применения CVVHDF, но у которых может наблюдаться нарушение функции почек (ClCr <40) или повышение Ctrough через 24 часа после введения аминогликозида. Таким образом, в этой исследовательской группе пациенты первоначально будут получать аминогликозид без CVVHDF в течение 72 часов с последующим началом CVVHDF и продолжения до 8-го дня.
  3. Пациенты без CVVHDF. 1.3. Особенности: Пациентам, которые собираются получать аминогликозид и начать прием КВВГДФ, начинают прием КВВГДФ через 4–6 часов после введения препарата, если нет оснований для его более раннего применения. Протокол удаления жидкости не назначается, но это остается на усмотрение лечащего врача.

Размер фильтра: 1,5м2-1,7м2 (в зависимости от наличия), меняется каждые 72 часа. Антикоагулянты: гепарин/цитраты.

Расход: 20-25 мл/кг/ч. 2. Критерии включения

-возраст >18 лет

• диагноз сепсиса или септического шока на основании установленных критериев (Сепсис-3)
• пациенты с СКФ <40 мл/мин
• Инфекция кровотока, вызванная грамотрицательным микроорганизмом, в связи с которой лечащий врач принимает решение о назначении аминогликозида или сепсисе/септическом шоке, в связи с которым решено его назначить.
• подписанное согласие того же родственника или родственника 1-й степени родства 3. Критерии исключения
• отсутствие согласия
• известная аллергическая реакция на аминогликозиды
• заражение штаммами, устойчивыми к аминогликозидам. Пока пациент получает аминогликозид (эмпирическая схема) и антибиотикограмма соответствует этому, лечение может быть изменено по решению лечащего врача, но данные пациента за время, когда он получал рассматриваемое лечение, фиксируются и оцениваются.
• невозможность установки центральной венозной линии с возможностью постоянного вено-венозного гемодиализа 4. Этические вопросы Клиническое исследование будет проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и получит одобрение Научно-этического комитета Университета Ларисы. Больница.

Защита данных: Конфиденциальность всех участников; данные будут гарантированы. Анонимность участников исследования в любом случае будет сохранена. Только главный исследователь и со-исследователи будут иметь доступ к личным данным участников. Согласие будет получено от каждого пациента или его ближайших родственников (в случае нарушения уровня сознания) на использование информации из его медицинской документации.