Podawanie aminoglikozydów u pacjentów z sepsą (AMASEP)

Sepsa jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności i zachorowalności na oddziałach intensywnej terapii. W skali globalnej pierwsze miejsce na liście mikroorganizmów odpowiedzialnych wydaje się zajmować wielolekooporne drobnoustroje Gram-ujemne (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). W natłoku antybiotyków, jakie mamy przeciwko nim, szczególnie skuteczne okazały się aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna, tobramycyna), stosowane zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi antybiotykami, np. antybiotykami. β-laktamy. Są to antybiotyki bakteriobójcze, których działanie uzależnione jest od stężenia, jakie osiągają w osoczu pacjenta. Jako miarę przewidywania ich skuteczności przyjmuje się stosunek ich maksymalnego stężenia w osoczu (Cpeak) do ich minimalnego stężenia hamującego (MIC), tj. Cpeak/MIC i gdy ten stosunek wynosi >8.

Zmiany patofizjologiczne zachodzące u krytycznie chorego pacjenta z sepsą obejmują zmianę objętości dystrybucji (Vd) antybiotyków, albo na skutek zwiększonego klirensu nerkowego (zwiększonego GFR), albo zmniejszonego klirensu nerkowego. Ponadto badania wykazały znaczną przezkapilarną ucieczkę albuminy pozanaczyniowo, co zwiększa wolną frakcję krążącego antybiotyku, prowadząc szczególnie w przypadku leków hydrofilowych do większej i szybszej dystrybucji pozanaczyniowej, a tym samym do niższego stężenia leku biologicznie czynnego wewnątrznaczyniowo (stężenia subterapeutyczne).

Jeśli chodzi o nefrotoksyczność aminoglikozydów, wydaje się, że występuje ona u 10-20% pacjentów. Aminoglikozydy to leki, które nie są metabolizowane i są usuwane głównie na drodze filtracji kłębuszkowej.

Czynnikami ryzyka powiązanymi z występowaniem nefrotoksyczności są: zwiększone minimalne stężenie w surowicy, czas trwania i częstość podawania, istniejące wcześniej uszkodzenie nerek, hipoalbuminemia, zaburzenia czynności wątroby i jednoczesne podawanie leków nefrotoksycznych, zwłaszcza wankomycyny.

Aminoglikozydy to antybiotyki, których działanie bakteriobójcze polega na osiągnięciu maksymalnego stężenia antybiotyku. Na podstawie powyższego należy rozumieć, że przepisywanie aminoglikozydów stanowi szczególne wyzwanie pod względem podawania skutecznej dawki. W praktyce oznacza to, że przy podawaniu zalecanej dobowej dawki aminoglikozydu u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym minimalne stężenie (Cmin mierzone na 1 godzinę przed kolejnym podaniem) jest na poziomie toksycznym (>5 mg/dl dla amikacyny i >2 mg/dl dla tobramycyny i gentamycyny). Tym samym podanie zaplanowanej kolejnej dawki staje się niemożliwe, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności klinicznej – odpowiedzi na leczenie.

Biorąc to pod uwagę, za rozsądne uważa się sztuczne usunięcie antybiotyku po osiągnięciu jego maksymalnego skutecznego stężenia w surowicy i tym samym pożądanego działania bakteriobójczego, minimalizując w ten sposób ryzyko toksyczności. Taka praktyka umożliwiłaby podanie kolejnej dawki antybiotyku w ciągu 24 godzin lub przynajmniej wcześniej niż zwykle (48-72 godziny), zwiększając prawdopodobieństwo skuteczności klinicznej.

W literaturze niewiele jest odpowiednich danych. Taccone i wsp. wykazali, że możliwe jest podanie kolejnej dawki (stężenia minimalne <5 mg/l) w odstępie 36 godzin u pacjentów, którzy otrzymali amikacynę w ramach CVVHDF w dawce 25 mg/kg. Roger i wsp. doszli do wniosku, że możliwe jest ponowne podanie amikacyny w dawce 25 mg/kg po 48 godzinach krytycznie chorym pacjentom poddawanym CVVHDF w celu osiągnięcia celów farmakokinetyczno-farmakodynamicznych przy jednoczesnym zminimalizowaniu toksyczności, natomiast Boyer i wsp. wykazali, że gdy Amikacynę podaje się w dawce 20 mg/kg przy jednoczesnym podaniu CVVHDF, odstęp między wlewami skraca się do 30 godzin. Badanie przeprowadzone przez Brasseura i wsp. w 2016 r. objęło 15 pacjentów oddziałów intensywnej terapii z potwierdzonym zakażeniem bakteriami Gram-ujemnymi MDR i wykazało, że możliwe jest podawanie wyższych dawek aminoglikozydu (25 mg/kg amikacyny) raz dziennie w skojarzeniu z CVVHDF, co pozwala osiągnąć wskaźnik wyleczenia na poziomie 40%. pacjentów. Jednakże nie udało się uzyskać zadowalającego Cpeak u 1/3 pacjentów dopiero po 3 dniach podawania i po zwiększeniu dawki dobowej.

Cele badania

Podstawowy

• Możliwość częstszego podawania aminoglikozydów z protokołem klirensu przy użyciu CVVHDF
• Ocena Cpeaks
• Ocena skuteczności klinicznej na podstawie wyniku SOFA w dniach 1, 4, 8, 11. Wtórne

• Śmiertelność 28 dni

  • Czynność nerek
  • Dni wolne od CVVHDF
  • WBC, CRP, Prokalcytonina, Presepsyna
  • Długość pobytu na OIT Projekt badania Badanie prospektywne Populacja badania Pacjenci OIT z posocznicą lub wstrząsem septycznym z powodu potwierdzonej infekcji Gram-ujemnej wrażliwej na aminoglikozydy lub prawdopodobnej infekcji Gram-ujemnej (tj. w oczekiwaniu na posiew krwi lub wynik negatywny) z upośledzonym GFR.

Czas trwania badania dla każdego pacjenta obejmował 28 dni lub równy długości pobytu na OIOM-ie, jeśli jest krótszy METODOLOGIA BADAŃ 1. Projekt badania – protokół W niniejszym badaniu należy sprawdzić możliwość usuwania aminoglikozydów przez CVVHDF, tak aby były one można podać ponownie w krótszym czasie niż zwykle (48-72 godziny) w porównaniu ze zwykłą praktyką (niestosowanie CVVHDF w celu usunięcia danego antybiotyku) u pacjentów z sepsą lub wstrząsem septycznym i zaburzeniami czynności nerek.

1.1 U pacjentów, którzy zamierzają wziąć udział w badaniu, zostaną wykonane następujące czynności:

• Kultury płynów biologicznych
• Obliczenie GFR (24-godzinne pobieranie moczu) przed rozpoczęciem podawania aminoglikozydów i 4 dni po.
• Dawkowanie: amikacyna – 25mg/kg, tobramycyna i gentamycyna 7mg/kg. Napar będzie trwał 30 minut
• TDM 30 min po zakończeniu infuzji; przed rozpoczęciem CVVHDF (około 4-6 godzin po infuzji) i przed kolejnym zaplanowanym podaniem.
• podania dawki dziennej, gdy Cmin wynosi: dla amikacyny <5mg/L oraz dla tobramycyny i gentamycyny <2mg/L)
• monitorowanie markerów ostrej odpowiedzi i GFR.

• Wynik SOFA w dniach 1, 4, 8, 11 1.2 Uczestnicy dołączą do jednej z trzech grup badawczych:

  1. Początkowy CVVHDF. W tej grupie pacjenci będą otrzymywać CVVHDF przez 96 godzin, następnie zostanie ono przerwane na 48 godzin i wznowione przez co najmniej kolejne 48 godzin (do 8 dnia badania).
  2. Późny CVVHDF. Pacjenci, którzy nie wymagają natychmiastowego rozpoczęcia CVVHDF, ale u których mogą występować zaburzenia czynności nerek (ClCr <40) lub zwiększone Cmin w ciągu 24 godzin po podaniu aminoglikozydu. Dlatego w tej grupie badanej pacjenci będą początkowo otrzymywać aminoglikozyd bez CVVHDF przez 72 godziny, a następnie rozpocznie się podawanie CVVHDF i będzie to kontynuować do 8 dnia.
  3. Pacjenci bez CVVHDF. 1.3 Uwagi specjalne: Pacjenci, którzy będą otrzymywać aminoglikozyd i rozpoczynają CVVHDF, rozpoczną CVVHDF po 4-6 godzinach od podania leku, jeśli nie ma powodu do jego wcześniejszego zastosowania. Protokół usuwania płynów nie będzie przepisywany, ale pozostaje to w gestii lekarza prowadzącego.

Rozmiar filtra: 1,5m2-1,7m2 (w zależności od dostępności), zmieniane co 72 godziny. Antykoagulacja: heparyna/cytryniany.

Przepływ: 20-25ml/kgr/h. 2. Kryteria włączenia

-wiek > 18 lat

• diagnostyka sepsy lub wstrząsu septycznego na podstawie ustalonych kryteriów (Sepsa-3)
• pacjenci z GFR <40 ml/min
• Zakażenie krwi wywołane drobnoustrojem Gram-ujemnym, w przypadku którego lekarz prowadzący decyduje się na podanie aminoglikozydu lub posocznicy/wstrząsu septycznego, w związku z czym decyduje się na jego podanie
• podpisana zgoda tej samej osoby lub krewnego I stopnia 3. Kryteria wykluczenia
• brak zgody
• znana reakcja alergiczna na aminoglikozydy
• zakażenie szczepami opornymi na aminoglikozydy. Dopóki pacjent otrzymuje aminoglikozyd (schemat empiryczny) i antybiogram jest zgodny z nim, leczenie można modyfikować na podstawie oceny lekarza prowadzącego, ale dane pacjenta za okres rozpatrywanego leczenia są rejestrowane i oceniane
• niemożność założenia centralnego przewodu żylnego z możliwością ciągłej hemodializy żylno-żylnej 4. Kwestie etyczne Badanie kliniczne zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i uzyska zgodę Komisji Naukowo-Etycznej Uniwersytetu w Larissa Szpital.

Ochrona danych: Poufność wszystkich uczestników; dane będą gwarantowane. Anonimowość uczestników badania zostanie w każdym przypadku zachowana. Dostęp do danych osobowych uczestników będą mieli wyłącznie główny badacz i współbadacze. Od każdego pacjenta lub jego najbliższej rodziny (w przypadku zaburzeń świadomości) zostanie uzyskana zgoda na wykorzystanie informacji zawartych w jego dokumentacji medycznej.