Aminoglykosidadministrasjon hos septiske pasienter (AMASEP)

Sepsis er en av de viktigste årsakene til dødelighet og sykelighet på intensivavdelingen. Globalt ser det ut til at førsteplassen på listen over ansvarlige mikroorganismer er okkupert av multiresistente gramnegative mikroorganismer (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). I kogger av antibiotika vi har mot dem, har aminoglykosider (amikacin, gentamicin, tobramycin) vært spesielt effektive, enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre antibiotika, f.eks. β-laktamer. Dette er bakteriedrepende antibiotika hvis virkning avhenger av konsentrasjonen de oppnår i pasientenes plasma. Som et mål basert på hvilken effektiviteten deres er forutsagt, brukes forholdet mellom deres maksimale plasmakonsentrasjon (Cpeak) og deres minimale hemmende konsentrasjon (MIC), dvs. Cpeak/MIC og når dette forholdet er >8.

Patofysiologiske endringer som oppstår hos den kritisk syke pasienten med sepsis innebærer endring i distribusjonsvolumet (Vd) av antibiotika, enten på grunn av økt renal clearance (økt GFR) eller redusert renal clearance. I tillegg har studier vist en betydelig transkapillær unnslipping av albumin ekstravaskulært som øker den frie fraksjonen av det sirkulerende antibiotikumet som fører, spesielt når det gjelder hydrofile legemidler, til en større og raskere distribusjon ekstravaskulært og dermed til en lavere konsentrasjon av det biologisk aktive legemidlet. intravaskulært (subterapeutiske konsentrasjoner).

Når det gjelder aminoglykosid nefrotoksisitet, ser dette ut til å forekomme hos 10-20 % av pasientene. Aminoglykosider er legemidler som ikke metaboliseres og fjernes hovedsakelig ved glomerulær filtrasjon.

Risikofaktorer som har vært assosiert med forekomsten av nefrotoksisitet er økte bunnnivåer i serum, varighet og frekvens av administrering, eksisterende nyreskade, hypoalbuminemi, leverdysfunksjon og samtidig administrering av nefrotoksiske legemidler, spesielt vankomycin.

Aminoglykosider er antibiotika med bakteriedrepende aktivitet basert på å nå maksimal konsentrasjon av antibiotikumet. Basert på ovenstående er det underforstått at forskrivning av aminoglykosider er en spesiell utfordring når det gjelder å administrere den effektive dosen. I praksis betyr dette at når den anbefalte daglige dosen av aminoglykosid gis, er minimumskonsentrasjonen (Ctrough målt 1 time før neste administrering) hos pasienter med redusert renal clearance på toksiske nivåer (>5mg/dL for amikacin og >2mg/dL for tobramycin-gentamicin). Dermed blir administrering av den planlagte neste dosen umulig, noe som resulterer i mulig redusert klinisk effekt - respons på behandling.

Gitt dette faktum anses det som rimelig å kunstig fjerne antibiotikumet etter å ha nådd sin maksimale effektive konsentrasjon i serumet og dermed den ønskede bakteriedrepende effekten, og dermed minimere risikoen for toksisitet. En slik praksis vil gjøre det mulig å administrere neste dose antibiotika innen 24 timer eller i det minste tidligere enn vanlig (48-72 timer), noe som øker sannsynligheten for klinisk effekt.

Det er få tilsvarende data i litteraturen. Taccone et al, viste at det er mulig å administrere neste dose (bunnnivå <5mg/L) med et intervall på 36 timer hos pasienter som fikk amikacin under CVVHDF i en dose på 25mg/kg. Roger et al konkluderte med at det er mulig å re-administrere amikacin i en dose på 25 mg/kg etter 48 timer hos kritisk syke pasienter under CVVHDF for å oppnå farmakokinetisk-farmakodynamiske mål og samtidig minimere toksisitet, mens Boyer et al. viste at når amikacin administreres i en dose på 20 mg/kg ved samtidig bruk av CVVHDF, infusjonsintervallet reduseres til 30 timer. Studien av Brasseur et al 2016 inkluderte 15 ICU-pasienter med bekreftet MDR gramnegativ bakterieinfeksjon og viste at det er mulig å administrere høyere doser aminoglykosid (25 mg/kg amikacin) én gang daglig i kombinasjon med CVVHDF og dermed oppnå en helbredelsesrate på 40 % av pasienter. Det klarte imidlertid ikke å oppnå en tilfredsstillende Cpeak hos 1/3 av pasientene først etter 3 dagers administrering og etter økning av den daglige dosen.

Mål for studien

Hoved

• Mulighet for hyppigere administrering av aminoglykosider med en clearance-protokoll ved bruk av CVVHDF
• Cpeaks evaluering
• Evaluering av klinisk effektivitet basert på SOFA-score i løpet av dag 1, 4, 8, 11 Sekundær

• 28 dagers dødelighet

  • Nyrefunksjon
  • CVVHDF-frie dager
  • WBC, CRP, Procalcitonin, Preresepsin
  • ICU-oppholdslengde Studiedesign Prospektiv studie Studiepopulasjon ICU-pasienter med sepsis eller septisk sjokk på grunn av enten bekreftet Gram-negativ infeksjon mottakelig for aminoglykosider, eller sannsynlig Gram-negativ infeksjon (dvs. ventende blodkulturer eller negativt resultat) med svekket GFR.

Studievarighet for hver pasient inkludert 28 dager eller lik lengden på liggetiden på intensivavdelingen dersom denne er kortere FORSKNINGSMETODIKK 1. Studiedesignprotokoll I denne studien skal muligheten for å fjerne aminoglykosider gjennom CVVHDF testes slik at de kan gis på nytt på kortere tid enn vanlig (48-72 timer) sammenlignet med vanlig praksis (bruker ikke CVVHDF for å fjerne det aktuelle antibiotika), hos pasienter med sepsis eller septisk sjokk og nedsatt nyrefunksjon.

1.1 Følgende vil bli utført på pasientene som skal delta:

• Biologiske væskekulturer
• GFR-beregning (24-timers urinsamling) før start av aminoglykosid-administrasjon og 4 dager etter.
• Dosering: amikacin-25mg/kg, tobramycin og gentamicin 7mg/kg. Infusjonen varer i 30 minutter
• TDM 30 minutter etter slutten av infusjonen; før start av CVVHDF (ca. 4-6 timer etter infusjon) og før neste planlagte administrering.
• administrering av den daglige dosen, når Ctrough er: for amikacin <5mg/L og for tobramycin og gentamicin <2mg/L)
• overvåking av akutte responsmarkører og GFR.

• SOFA-poengsum på dag 1, 4, 8, 11 1.2 Deltakerne vil bli med i en av tre studiegrupper:

  1. Innledende CVVHDF. I denne gruppen vil pasienter motta CVVHDF i 96 timer, deretter vil det bli avbrutt i 48 timer og gjenopptatt i minst 48 timer (til 8. dag av studien).
  2. Sen CVVHDF. Pasienter som ikke trenger umiddelbar oppstart av CVVHDF, men som kan ha nedsatt nyrefunksjon (ClCr <40) eller har økt Ctrough 24 timer etter administrering av aminoglykosidet. Derfor vil pasienter i denne studiegruppen motta aminoglykosidet i utgangspunktet uten CVVHDF i 72 timer etterfulgt av initiering av CVVHDF og fortsette til dag 8.
  3. Pasienter uten CVVHDF. 1.3 Spesielle merknader: Pasienter som skal motta aminoglykosidet og starte CVVHDF, vil starte CVVHDF etter 4-6 timers medikamentadministrasjon, hvis det ikke er noen grunn til tidligere bruk. Protokoll for fjerning av væske vil ikke bli foreskrevet, men dette overlates til den behandlende legens skjønn.

Filterstørrelse: 1,5m2-1,7m2 (basert på tilgjengelighet), skiftes hver 72. time. Antikoagulasjon: heparin/sitrater.

Gjennomstrømning: 20-25ml/kg/t. 2. Inkluderingskriterier

-alder >18 år

• diagnose av sepsis eller septisk sjokk basert på etablerte kriterier (Sepsis-3)
• pasienter med GFR <40 ml/min
• Blodstrømsinfeksjon fra en gramnegativ mikroorganisme og som den behandlende legen bestemmer seg for å motta et aminoglykosid eller sepsis/septisk sjokk for som det er besluttet å administrere det for
• signert samtykke av samme eller 1. grads slektning 3. Eksklusjonskriterier
• fravær av samtykke
• kjent allergisk reaksjon på aminoglykosider
• infeksjon fra stammer som er resistente mot aminoglykosider. Så lenge pasienten har fått et aminoglykosid (empirisk regime) og antibiogrammet følger det, kan behandlingen modifiseres basert på den behandlende legens vurdering, men pasientens data for tiden han mottok den aktuelle behandlingen registreres og evalueres
• umulig plassering av en sentral venøs linje med mulighet for kontinuerlig venovenøs hemodialyse 4. Etiske problemstillinger Den kliniske studien vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen og vil motta godkjenning av den vitenskapelige-etiske komiteen ved Larissa University Sykehus.

Databeskyttelse: Alle deltakeres konfidensialitet; data vil være garantert. Anonymiteten til studiedeltakerne vil uansett bli bevart. Bare hovedetterforskeren og studiemedundersøkerne vil ha tilgang til deltakernes personopplysninger. Det vil innhentes samtykke fra hver pasient eller deres pårørende (ved påvirket bevissthetsnivå) for bruk av informasjon fra deres journal.