Administração de aminoglicosídeo em pacientes sépticos (AMASEP)

A sepse é uma das principais causas de mortalidade e morbidade em UTI. Globalmente, o primeiro lugar na lista de microrganismos responsáveis ​​parece ser ocupado por microrganismos gram-negativos multirresistentes (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii). Na gama de antibióticos que temos contra eles, os aminoglicosídeos (amicacina, gentamicina, tobramicina) têm sido particularmente eficazes, seja como monoterapia ou em combinação com outros antibióticos, por ex. β-lactâmicos. São antibióticos bactericidas cuja ação depende da concentração que atingem no plasma dos pacientes. Como medida com base na qual a sua eficácia é prevista, utiliza-se a relação entre a sua concentração plasmática máxima (Cpico) e a sua concentração inibitória mínima (CIM), ou seja, Cpico/MIC e quando esta relação for >8.

As alterações fisiopatológicas que ocorrem no paciente crítico com sepse envolvem a alteração do volume de distribuição (Vd) dos antibióticos, seja pelo aumento da depuração renal (aumento da TFG) ou pela redução da depuração renal. Além disso, estudos demonstraram um escape transcapilar significativo de albumina extravascularmente, o que aumenta a fração livre do antibiótico circulante, levando, especialmente no caso de fármacos hidrofílicos, a uma distribuição extravascular maior e mais rápida e, portanto, a uma menor concentração do fármaco biologicamente ativo. intravascularmente (concentrações subterapêuticas).

Em relação à nefrotoxicidade dos aminoglicosídeos, isso parece ocorrer em 10-20% dos pacientes. Os aminoglicosídeos são medicamentos que não são metabolizados e são removidos principalmente por filtração glomerular.

Os fatores de risco que têm sido associados à ocorrência de nefrotoxicidade são níveis séricos mínimos aumentados, duração e frequência de administração, danos renais pré-existentes, hipoalbuminemia, disfunção hepática e a coadministração de medicamentos nefrotóxicos, especialmente vancomicina.

Os aminoglicosídeos são antibióticos com atividade bactericida baseada no alcance da concentração máxima do antibiótico. Com base no exposto, entende-se que a prescrição de aminoglicosídeos é um desafio particular, em termos de administração da dose eficaz. Na prática, isto significa que quando a dose diária recomendada de aminoglicosídeo é administrada, em pacientes com depuração renal reduzida, a concentração mínima (Cvale medida 1 hora antes da próxima administração) está em níveis tóxicos (>5mg/dL para amicacina e >2mg/dL para tobramicina-gentamicina). Assim, a administração da próxima dose planeada torna-se impossível, resultando numa possível redução da eficácia clínica - resposta ao tratamento.

Diante deste fato, considera-se razoável remover artificialmente o antibiótico após atingir sua concentração máxima efetiva no soro e, portanto, seu efeito bactericida desejado, minimizando assim o risco de toxicidade. Tal prática tornaria possível administrar a próxima dose de antibiótico em 24 horas ou pelo menos mais cedo do que o habitual (48-72 horas), aumentando a probabilidade de eficácia clínica.

Existem poucos dados correspondentes na literatura. Taccone et al, mostraram que é possível administrar a próxima dose (níveis mínimos <5mg/L) com intervalo de 36 horas em pacientes que receberam amicacina sob CVVHDF na dosagem de 25mg/Kgr. Roger et al concluíram que é possível readministrar amicacina na dosagem de 25 mg/Kgr após 48 horas em pacientes críticos sob CVVHDF para atingir metas farmacocinéticas-farmacodinâmicas e simultaneamente minimizar a toxicidade enquanto Boyer et al mostraram que quando a amicacina é administrada na dosagem de 20mg/kgr com uso simultâneo de CVVHDF, o intervalo de infusão é reduzido para 30 horas. O estudo de Brasseur et al 2016, incluiu 15 pacientes de UTI com infecção confirmada por bactérias gram negativas MDR e demonstrou que é possível administrar doses mais altas de aminoglicosídeo (25mg/Kgr amicacina) uma vez ao dia em combinação com CVVHDF alcançando assim uma taxa de cura de 40%. de pacientes. Contudo, não conseguiu atingir uma Cpico satisfatória em 1/3 dos pacientes somente após 3 dias de administração e após aumento da dose diária.

Objetivos do estudo

Primário

• Possibilidade de administração mais frequente de aminoglicosídeos com protocolo de depuração usando CVVHDF
• Avaliação de picos
• Avaliação da eficácia clínica com base na pontuação SOFA durante os dias 1, 4, 8, 11 Secundário

• Mortalidade em 28 dias

  • Função renal
  • Dias livres de CVVHDF
  • WBC, PCR, Procalcitonina, Presepsina
  • Tempo de permanência na UTI Desenho do estudo Estudo prospectivo População do estudo Pacientes de UTI com sepse ou choque séptico devido a infecção confirmada por Gram-negativos suscetíveis a aminoglicosídeos ou provável infecção por Gram-negativos (ou seja, hemoculturas pendentes ou resultado negativo) com TFG prejudicada.

A duração do estudo para cada paciente incluiu 28 dias ou igual ao tempo de permanência na UTI, se for menor METODOLOGIA DE PESQUISA 1. Protocolo de desenho do estudo No presente estudo, será testada a possibilidade de remoção de aminoglicosídeos por meio de CVVHDF para que eles pode ser readministrado em tempo menor que o habitual (48-72 horas) em comparação com a prática habitual (não utilização de CVVHDF para remoção do antibiótico em questão), em pacientes com sepse ou choque séptico e comprometimento da função renal.

1.1 Serão realizados nos pacientes que participarão:

• Culturas de fluidos biológicos
• Cálculo da TFG (coleta de urina de 24 horas) antes do início da administração de aminoglicosídeos e 4 dias após.
• Dosagem: amicacina-25mg/Kgr, tobramicina e gentamicina 7mg/Kgr. A infusão durará 30 minutos
• TDM 30 min após o término da infusão; antes de iniciar CVVHDF (aproximadamente 4-6 horas após a infusão) e antes da próxima administração programada.
• administração da dose diária, quando a Cvale for: para amicacina <5mg/L e para tobramicina e gentamicina <2mg/L)
• monitoramento de marcadores de resposta aguda e TFG.

• Pontuação SOFA nos dias 1, 4, 8, 11 1.2 Os participantes participarão de um dos três grupos de estudo:

  1. CVVHDF inicial. Neste grupo, os pacientes receberão CVVHDF por 96 horas, depois será interrompido por 48 horas e retomado por pelo menos mais 48 horas (até o 8º dia do estudo).
  2. CVVHDF tardio. Pacientes que não necessitam de início imediato de CVVHDF, mas que podem ter função renal comprometida (ClCr <40) ou ter Cvale aumentado 24 horas após a administração do aminoglicosídeo. Portanto, neste grupo de estudo, os pacientes receberão o aminoglicosídeo inicialmente sem CVVHDF por 72 horas, seguido pelo início de CVVHDF e continuado até o dia 8.
  3. Pacientes sem CVVHDF. 1.3 Observações especiais: Pacientes que vão receber o aminoglicosídeo e iniciar CVVHDF, iniciarão CVVHDF após 4-6 horas da administração do medicamento, caso não haja motivo para sua aplicação mais precoce. O protocolo de remoção de fluidos não será prescrito, mas fica a critério do médico assistente.

Tamanho do filtro: 1,5m2-1,7m2 (conforme disponibilidade), trocado a cada 72 horas Anticoagulação: heparina/citratos.

Fluxo: 20-25ml/kgr/h. 2. Critérios de inclusão

-idade >18 anos

• diagnóstico de sepse ou choque séptico com base em critérios estabelecidos (Sepse-3)
• pacientes com TFG <40 ml/min
• Infecção da corrente sanguínea por um microrganismo Gram-negativo e para a qual o médico assistente decide receber um aminoglicosídeo ou sepse/choque séptico para o qual é decidido administrá-lo
• consentimento assinado do mesmo ou parente de 1º grau 3. Critérios de exclusão
• ausência de consentimento
• reação alérgica conhecida a aminoglicosídeos
• infecção por cepas resistentes aos aminoglicosídeos. Desde que o paciente tenha recebido aminoglicosídeo (regime empírico) e o antibiograma o siga, o tratamento pode ser modificado a critério do médico assistente, mas os dados do paciente referentes ao tempo em que recebeu o tratamento em questão são registrados e avaliados
• impossível colocação de cateter venoso central com possibilidade de hemodiálise venovenosa contínua 4. Questões éticas O estudo clínico será realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e receberá a aprovação do Comitê Científico-Ético da Universidade de Larissa Hospital.

Proteção de dados: A confidencialidade de todos os participantes; os dados serão garantidos. O anonimato dos participantes do estudo será preservado em qualquer caso. Somente o investigador principal e os coinvestigadores do estudo terão acesso aos dados pessoais dos participantes. O consentimento será obtido de cada paciente ou de seus familiares (no caso de nível de consciência afetado) para a utilização das informações de seu prontuário médico.