脓毒症患者的氨基糖苷类药物给药 (AMASEP)

脓毒症是 ICU 死亡和发病的主要原因之一。 在全球范围内，负责任微生物列表中的第一位似乎是多重耐药革兰氏阴性微生物（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）。 在我们对抗它们的抗生素中，氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）特别有效，无论是作为单一疗法还是与其他抗生素（例如抗生素）联合使用。 β-内酰胺。 这些是杀菌抗生素，其作用取决于它们在患者血浆中达到的浓度。 作为预测其有效性的衡量标准，使用其最大血浆浓度 (Cpeak) 与最小抑菌浓度 (MIC) 的比率，即 Cpeak/MIC 以及当该比率 >8 时。

脓毒症危重患者发生的病理生理变化涉及抗生素分布容积 (Vd) 的变化，这可能是由于肾脏清除率增加（GFR 增加）或肾脏清除率减少所致。 此外，研究表明，白蛋白在血管外显着经毛细血管逃逸，这增加了循环抗生素的游离部分，尤其是在亲水性药物的情况下，导致血管外更大更快的分布，从而导致生物活性药物的浓度更低血管内（亚治疗浓度）。

关于氨基糖苷类肾毒性，这种情况似乎发生在 10-20% 的患者中。 氨基糖苷类药物不被代谢，主要通过肾小球滤过清除。

与肾毒性发生相关的危险因素包括血清谷水平升高、给药持续时间和频率、先前存在的肾损伤、低白蛋白血症、肝功能障碍以及同时服用肾毒性药物，尤其是万古霉素。

氨基糖苷类是基于达到抗生素最大浓度而具有杀菌活性的抗生素。 基于上述，可以理解，就施用有效剂量而言，氨基糖苷类药物的处方是一个特殊的挑战。 实际上，这意味着当给予氨基糖苷类的推荐日剂量时，在肾清除率降低的患者中，最低浓度（下次给药前 1 小时测量的 Ctrough）处于毒性水平（阿米卡星>5mg/dL，阿米卡星>2mg/dL）对于妥布霉素-庆大霉素）。 因此，计划的下一次剂量的施用变得不可能，导致可能降低临床疗效——对治疗的反应。

鉴于这一事实，在血清中达到其最大有效浓度并因此达到其所需的杀菌效果后，人工去除抗生素被认为是合理的，从而最大限度地降低毒性风险。 这种做法可以在 24 小时内或至少比平时（48-72 小时）更早地给予下一剂抗生素，从而增加临床疗效的可能性。

文献中相应数据较少。 Taccone 等人表明，对于接受 CVVHDF 治疗的阿米卡星剂量为 25mg/Kgr 的患者，可以间隔 36 小时给予下一剂（谷浓度 <5mg/L）。 Roger 等人得出结论，CVVHDF 下的危重患者 48 小时后可以以 25 mg/Kgr 的剂量重新给予阿米卡星，以实现药代动力学-药效学目标，同时最大限度地减少毒性，而 Boyer 等人则表明，当阿米卡星剂量为20mg/kgr，同时使用CVVHDF，输注间隔缩短至30小时。 Brasseur 等人于 2016 年进行的研究，纳入了 15 名确诊为 MDR 革兰氏阴性菌感染的 ICU 患者，结果表明，每日一次给予更高剂量的氨基糖苷类药物（25mg/Kgr 阿米卡星）与 CVVHDF 联合治疗，可实现 40% 的治愈率的患者。 然而，仅在给药3天和增加每日剂量后，1/3的患者未能达到令人满意的Cpeak。

研究目的

基本的

• 使用 CVVHDF 清除方案更频繁地施用氨基糖苷类药物的可能性
• 奇克斯评价
• 根据第 1、4、8、11 天的 SOFA 评分评估临床效果

• 28天死亡率

  • 肾功能
  • 无 CVVHDF 日
  • WBC、CRP、降钙素原、Presepsin
  • ICU 住院时间 研究设计 前瞻性研究 研究人群 因确诊的革兰氏阴性菌感染对氨基糖苷类药物敏感或可能的革兰氏阴性菌感染（即，可能的革兰氏阴性菌感染）而患有败血症或败血性休克的 ICU 患者。 待血培养或阴性结果）且 GFR 受损。

每个患者的研究持续时间包括 28 天或等于 ICU 住院时间（如果较短） 研究方法 1. 研究设计方案 在本研究中，将测试通过 CVVHDF 去除氨基糖苷类药物的可能性，以便它们对于脓毒症或感染性休克以及肾功能受损的患者，与通常做法（不使用 CVVHDF 去除相关抗生素）相比，可以在比平常更短的时间内（48-72 小时）重新给药。

1.1 对拟参加的患者进行以下检查：

• 生物体液培养
• 开始氨基糖苷类给药前和给药后 4 天的 GFR 计算（24 小时尿液收集）。
• 剂量：阿米卡星25mg/Kgr，妥布霉素和庆大霉素7mg/Kgr。 输液将持续30分钟
• 输注结束后30分钟TDM；在开始 CVVHDF 之前（输注后约 4-6 小时）和下次预定给药之前。
• 当 Ctrough 为：阿米卡星 <5mg/L 和妥布霉素和庆大霉素 <2mg/L 时，每日剂量的施用
• 监测急性反应标志物和 GFR。

• 第 1、4、8、11 天的 SOFA 分数 1.2 参与者将加入三个学习小组之一：

  1. 初始 CVVHDF。 在该组中，患者将接受 CVVHDF 96 小时，然后中断 48 小时并恢复至少 48 小时（直到研究的第 8 天）。
  2. 晚期 CVVHDF。 不需要立即开始 CVVHDF 但肾功能可能受损 (ClCr <40) 或服用氨基糖苷类药物 24 小时后 Ctr 升高的患者。 因此，在该研究组中，患者最初将接受氨基糖苷类药物治疗，但不接受 CVVHDF 治疗 72 小时，然后开始 CVVHDF 治疗，并持续至第 8 天。
  3. 无 CVVHDF 的患者。 1.3 特别提示：拟接受氨基糖苷类药物并开始CVVHDF的患者，如无故提前应用，应在用药4-6小时后开始CVVHDF。 不会规定液体清除方案，但这由主治医生自行决定。

过滤器尺寸：1.5m2-1.7m2 （根据可用性），每 72 小时更换一次 抗凝：肝素/柠檬酸盐。

流量：20-25ml/kgr/h。 2. 纳入标准

-年龄>18岁

• 根据既定标准诊断败血症或败血性休克 (Sepsis-3)
• GFR <40 ml/min 的患者
• 革兰氏阴性微生物引起的血流感染，主治医生决定接受氨基糖苷类药物治疗，或决定给予脓毒症/败血性休克治疗
• 相同或一级亲属签署的同意书 3. 排除标准
• 未经同意
• 已知对氨基糖苷类过敏反应
• 氨基糖苷类耐药菌株的感染。 只要患者接受了氨基糖苷类药物（经验性治疗方案）并且抗菌谱遵循该治疗方案，就可以根据主治医生的判断修改治疗方案，但会记录和评估患者接受所考虑治疗期间的数据
• 不可能放置中心静脉管，并且可能进行连续静脉血液透析 4. 伦理问题 临床研究将按照赫尔辛基宣言的原则进行，并将获得拉里萨大学科学伦理委员会的批准医院。

数据保护：所有参与者的机密；数据将得到保证。 无论如何，研究参与者的匿名性都将被保留。 只有主要研究者和研究共同研究者才能访问参与者的个人数据。 使用病历中的信息将获得每位患者或其近亲（如果意识水平受到影响）的同意。