Aminoglykosidin anto septisille potilaille (AMASEP)

Sepsis on yksi tärkeimmistä tehohoitokuolleisuuden ja sairastuvuuden syistä. Maailmanlaajuisesti ensimmäisellä sijalla vastuullisten mikro-organismien luettelossa näyttävät olevan useille lääkkeille resistentit gram-negatiiviset mikro-organismit (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). Antibioottivireessä, joka meillä on niitä vastaan, aminoglykosidit (amikasiini, gentamysiini, tobramysiini) ovat olleet erityisen tehokkaita joko monoterapiana tai yhdistelmänä muiden antibioottien, mm. p-laktaamit. Nämä ovat bakteereja tappavia antibiootteja, joiden vaikutus riippuu niiden saavuttamasta pitoisuudesta potilaiden plasmassa. Mittana, jonka perusteella niiden tehokkuutta ennustetaan, käytetään niiden plasman maksimipitoisuuden (Cpeak) suhdetta niiden minimaaliseen estopitoisuuteen (MIC), ts. Cpeak/MIC ja kun tämä suhde on >8.

Kriittisesti sairaalla sepsispotilaalla ilmeneviin patofysiologisiin muutoksiin liittyy muutos antibioottien jakautumistilavuudessa (Vd), joka johtuu joko lisääntyneestä munuaispuhdistumasta (lisääntynyt GFR) tai vähentyneestä munuaispuhdistumasta. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet albumiinin merkittävän transkapillaarisen vapautumisen ekstravaskulaarisesti, mikä lisää kiertävän antibiootin vapaata fraktiota, mikä johtaa erityisesti hydrofiilisten lääkkeiden tapauksessa suurempaan ja nopeampaan jakautumiseen ekstravaskulaarisesti ja siten alhaisempaan biologisesti aktiivisen lääkkeen pitoisuuteen. intravaskulaarisesti (subterapeuttiset pitoisuudet).

Mitä tulee aminoglykosidin nefrotoksisuuteen, tämä näyttää esiintyvän 10–20 %:lla potilaista. Aminoglykosidit ovat lääkkeitä, jotka eivät metaboloidu ja jotka poistetaan pääasiassa glomerulussuodatuksella.

Riskitekijöitä, joita on liitetty munuaistoksisuuden esiintymiseen, ovat kohonneet seerumin pohjapitoisuudet, annon kesto ja tiheys, aiempi munuaisvaurio, hypoalbuminemia, maksan toimintahäiriö ja nefrotoksisten lääkkeiden, erityisesti vankomysiinin, samanaikainen käyttö.

Aminoglykosidit ovat antibiootteja, joiden bakterisidinen vaikutus perustuu antibiootin enimmäispitoisuuden saavuttamiseen. Edellä olevan perusteella ymmärretään, että aminoglykosidien määrääminen on erityinen haaste tehokkaan annoksen antamisen kannalta. Käytännössä tämä tarkoittaa, että kun aminoglykosidin suositeltu päiväannos annetaan, potilailla, joiden munuaispuhdistuma on alentunut, pienin pitoisuus (Ctrough mitattuna 1 tunti ennen seuraavaa antoa) on toksisella tasolla (amikasiinilla > 5 mg/dl ja > 2 mg/dl). tobramysiini-gentamisiinille). Näin ollen suunnitellun seuraavan annoksen antaminen tulee mahdottomaksi, mikä mahdollisesti heikentää kliinistä tehoa - hoitovastetta.

Tämän tosiasian perusteella katsotaan järkeväksi poistaa antibiootti keinotekoisesti sen jälkeen, kun se on saavuttanut sen suurimman tehokkaan pitoisuuden seerumissa ja siten sen halutun bakterisidisen vaikutuksen, mikä minimoi toksisuuden riskin. Tällainen käytäntö mahdollistaisi seuraavan antibioottiannoksen antamisen 24 tunnin kuluttua tai ainakin tavallista aikaisemmin (48-72 tuntia), mikä lisää kliinisen tehon todennäköisyyttä.

Vastaavaa tietoa on vähän kirjallisuudessa. Taccone ym. osoittivat, että on mahdollista antaa seuraava annos (minimitasot <5 mg/l) 36 tunnin välein potilaille, jotka saivat amikasiinia CVVHDF:n alla annoksella 25 mg/kg. Roger ym. päättelivät, että on mahdollista antaa amikasiinia uudelleen annoksella 25 mg/kg 48 tunnin jälkeen kriittisesti sairaille potilaille CVVHDF:n alla, jotta saavutettaisiin farmakokineettis-farmakodynaamiset tavoitteet ja samalla minimoidaan toksisuus, kun taas Boyer ym. osoittivat, että kun Amikasiinia annetaan annoksella 20 mg/kg samanaikaisesti CVVHDF:n kanssa, infuusioväli lyhenee 30 tuntiin. Brasseur ym. 2016 tutkimukseen sisältyi 15 tehohoitopotilasta, joilla oli vahvistettu MDR-gramnegatiivisten bakteerien infektio, ja se osoitti, että on mahdollista antaa suurempia annoksia aminoglykosidia (25 mg/kg amikasiinia) kerran päivässä yhdessä CVVHDF:n kanssa, jolloin paranemisaste on 40 %. potilaista. Se ei kuitenkaan saavuttanut tyydyttävää Cpeak-arvoa 1/3:lla potilaista vasta 3 päivän annon jälkeen ja päivittäisen annoksen lisäämisen jälkeen.

Tutkimuksen tavoitteet

Ensisijainen

• Mahdollisuus antaa aminoglykosideja useammin CVVHDF:ää käyttävän puhdistumaprotokollan avulla
• Cpeaks-arviointi
• Kliinisen tehokkuuden arviointi SOFA-pisteiden perusteella päivinä 1, 4, 8, 11 Toissijainen

• 28 päivän kuolleisuus

  • Munuaisten toiminta
  • CVVHDF-vapaita päiviä
  • WBC, CRP, prokalsitoniini, presepsiini
  • Tehohoitoyksikön oleskelun pituus Tutkimuksen suunnittelu Prospektiivinen tutkimus Tutkimuspopulaatio Tehohoitopotilaat, joilla on sepsis tai septinen sokki joko vahvistetun aminoglykosideille herkän gramnegatiivisen infektion tai todennäköisen gramnegatiivisen infektion (ts. vireillä olevat veriviljelyt tai negatiivinen tulos) ja heikentynyt GFR.

Tutkimuksen kesto kullekin potilaalle sisälsi 28 päivää tai yhtä suuri kuin teho-osastolla oleskelun kesto, jos tämä on lyhyempi TUTKIMUSMENETELMÄ 1. Tutkimuksen suunnittelu-protokolla Tässä tutkimuksessa on testattava mahdollisuutta poistaa aminoglykosideja CVVHDF:n kautta niin, että voidaan antaa uudelleen tavallista lyhyemmässä ajassa (48-72 tuntia) verrattuna tavanomaiseen käytäntöön (ei käytetä CVVHDF:ää kyseisen antibiootin poistamiseen), potilaille, joilla on sepsis tai septinen sokki ja munuaisten vajaatoiminta.

1.1 Potilaille, jotka aikovat osallistua, suoritetaan seuraavat:

• Biologiset nesteviljelmät
• GFR-laskenta (24 tunnin virtsan kerääminen) ennen aminoglykosidihoidon aloittamista ja 4 päivää sen jälkeen.
• Annostus: amikasiini-25mg/kg, tobramysiini ja gentamysiini 7mg/kg. Infuusio kestää 30 minuuttia
• TDM 30 minuuttia infuusion päättymisen jälkeen; ennen CVVHDF-hoidon aloittamista (noin 4-6 tuntia infuusion jälkeen) ja ennen seuraavaa suunniteltua antoa.
• vuorokausiannoksen anto, kun Ctrough on: amikasiinilla <5 mg/l ja tobramysiinillä ja gentamysiinillä <2 mg/l)
• akuutin vasteen merkkiaineiden ja GFR:n seuranta.

• SOFA-pisteet päivinä 1, 4, 8, 11 1.2 Osallistujat liittyvät johonkin kolmesta opintoryhmästä:

  1. Alkuperäinen CVVHDF. Tässä ryhmässä potilaat saavat CVVHDF:ää 96 tunnin ajan, sitten se keskeytetään 48 tunniksi ja sitä jatketaan vähintään 48 tunnin ajan (8. tutkimuspäivään asti).
  2. Myöhäinen CVVHDF. Potilaat, jotka eivät vaadi välitöntä CVVHDF-hoidon aloittamista, mutta joilla voi olla munuaisten vajaatoiminta (ClCr <40) tai Ctrough on kohonnut 24 tunnin kuluttua aminoglykosidin annosta. Siksi tässä tutkimusryhmässä potilaat saavat aminoglykosidia aluksi ilman CVVHDF:ää 72 tunnin ajan, minkä jälkeen CVVHDF-hoito aloitetaan ja jatketaan päivään 8.
  3. Potilaat, joilla ei ole CVVHDF:ää. 1.3 Erityishuomautuksia: Potilaat, jotka saavat aminoglykosidia ja aloittavat CVVHDF:n, aloittavat CVVHDF:n 4-6 tunnin lääkkeen annon jälkeen, jos sen aikaisempaan käyttöön ei ole syytä. Nesteenpoistoprotokollaa ei määrätä, mutta se jätetään hoitavan lääkärin harkinnan varaan.

Suodattimen koko: 1,5m2-1,7m2 (saatavuuden mukaan), vaihdetaan 72 tunnin välein Antikoagulaatio: hepariini/sitraatit.

Virtaus: 20-25ml/kg/h. 2. Mukaanottokriteerit

-ikä > 18 vuotta

• sepsiksen tai septisen shokin diagnoosi vakiintuneiden kriteerien perusteella (Sepsis-3)
• potilailla, joiden GFR < 40 ml/min
• Gram-negatiivisen mikro-organismin aiheuttama verenvirtausinfektio, johon hoitava lääkäri päättää saada aminoglykosidi- tai sepsis/septisen shokin, johon se päätetään antaa
• saman tai 1. asteen sukulaisen allekirjoitettu suostumus 3. Poissulkemiskriteerit
• suostumuksen puuttuminen
• tunnettu allerginen reaktio aminoglykosideille
• aminoglykosideille vastustuskykyisten kantojen aiheuttama infektio. Niin kauan kuin potilas on saanut aminoglykosidia (empiirinen hoito) ja antibiogrammi seuraa sitä, hoitoa voidaan muuttaa hoitavan lääkärin harkinnan perusteella, mutta potilaan tiedot tarkasteltavana olevan hoidon ajalta tallennetaan ja arvioidaan
• keskuslaskimolinjan mahdoton sijoittaminen jatkuvan laskimo hemodialyysin mahdollisuudella 4. Eettiset kysymykset Kliininen tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti ja se saa Larissan yliopiston tieteellis-eettisen toimikunnan hyväksynnän Sairaala.

Tietosuoja: Kaikkien osallistujien luottamuksellisuus”; tiedot taataan. Tutkimukseen osallistuneiden nimettömyys säilytetään joka tapauksessa. Vain päätutkijalla ja tutkimusapututkijoilla on pääsy osallistujien henkilötietoihin. Jokaiselta potilaalta tai hänen lähiomaisltaan (jos tietoisuustaso on heikentynyt) hankitaan suostumus hänen sairauskertomuksensa tietojen käyttöön.