Aminoglykosidadministration hos septiske patienter (AMASEP)

Sepsis er en af ​​de førende årsager til ICU-dødelighed og morbiditet. Globalt ser det ud til, at førstepladsen på listen over ansvarlige mikroorganismer er besat af multiresistente gram-negative mikroorganismer (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). I det koger af antibiotika, vi har imod dem, har aminoglykosider (amikacin, gentamicin, tobramycin) været særligt effektive, enten som monoterapi eller i kombination med andre antibiotika, f.eks. β-lactamer. Disse er bakteriedræbende antibiotika, hvis virkning afhænger af den koncentration, de opnår i patienternes plasma. Som et mål baseret på hvilket deres effektivitet forudsiges, anvendes forholdet mellem deres maksimale plasmakoncentration (Cpeak) og deres minimale hæmmende koncentration (MIC), dvs. Cpeak/MIC og når dette forhold er >8.

Patofysiologiske ændringer, der opstår hos den kritisk syge patient med sepsis, involverer ændringen i distributionsvolumenet (Vd) af antibiotika, enten på grund af øget renal clearance (øget GFR) eller nedsat renal clearance. Derudover har undersøgelser påvist en signifikant transkapillær udslip af albumin ekstravaskulært, hvilket øger den frie fraktion af det cirkulerende antibiotikum, hvilket især i tilfælde af hydrofile lægemidler fører til en større og hurtigere fordeling ekstravaskulært og dermed til en lavere koncentration af det biologisk aktive lægemiddel. intravaskulært (subterapeutiske koncentrationer).

Med hensyn til aminoglykosid nefrotoksicitet ser dette ud til at forekomme hos 10-20 % af patienterne. Aminoglykosider er lægemidler, der ikke metaboliseres og fjernes hovedsageligt ved glomerulær filtration.

Risikofaktorer, der har været forbundet med forekomsten af ​​nefrotoksicitet, er øgede dalniveauer i serum, varighed og hyppighed af administration, allerede eksisterende nyreskade, hypoalbuminæmi, leverdysfunktion og samtidig administration af nefrotoksiske lægemidler, især vancomycin.

Aminoglykosider er antibiotika med bakteriedræbende aktivitet baseret på at nå den maksimale koncentration af antibiotikumet. Baseret på ovenstående er det underforstået, at ordination af aminoglykosider er en særlig udfordring med hensyn til administration af den effektive dosis. I praksis betyder dette, at når den anbefalede daglige dosis af aminoglykosid gives, er minimumskoncentrationen (Ctrough målt 1 time før næste administration) hos patienter med nedsat nyreclearance ved toksiske niveauer (>5mg/dL for amikacin og >2mg/dL for tobramycin-gentamicin). Administration af den planlagte næste dosis bliver således umulig, hvilket resulterer i muligvis reduceret klinisk effekt - respons på behandling.

I lyset af denne kendsgerning anses det for rimeligt at kunstigt fjerne antibiotikummet efter at have nået dets maksimale effektive koncentration i serumet og derfor dets ønskede bakteriedræbende effekt, og dermed minimere risikoen for toksicitet. En sådan praksis ville gøre det muligt at administrere den næste dosis antibiotika inden for 24 timer eller i det mindste tidligere end normalt (48-72 timer), hvilket øger sandsynligheden for klinisk effekt.

Der er få tilsvarende data i litteraturen. Taccone et al, viste, at det er muligt at administrere den næste dosis (dalværdier <5 mg/L) med et interval på 36 timer hos patienter, der fik amikacin under CVVHDF i en dosis på 25 mg/kg. Roger et al konkluderede, at det er muligt at genindgive amikacin i en dosis på 25 mg/kg efter 48 timer til kritisk syge patienter under CVVHDF for at opnå farmakokinetisk-farmakodynamiske mål og samtidig minimere toksiciteten, mens Boyer et al. viste, at når amikacin administreres i en dosis på 20 mg/kg ved samtidig brug af CVVHDF, infusionsintervallet reduceres til 30 timer. Undersøgelsen af ​​Brasseur et al 2016 omfattede 15 intensivafdelingspatienter med bekræftet MDR gramnegativ bakterieinfektion og viste, at det er muligt at administrere højere doser af aminoglycosid (25 mg/kg amikacin) én gang dagligt i kombination med CVVHDF og dermed opnå en helbredelsesrate på 40 % af patienter. Det lykkedes dog ikke at opnå en tilfredsstillende Cpeak hos 1/3 af patienterne først efter 3 dages administration og efter forøgelse af den daglige dosis.

Undersøgelsens mål

Primær

• Mulighed for hyppigere administration af aminoglykosider med en clearanceprotokol ved brug af CVVHDF
• Cpeaks evaluering
• Evaluering af klinisk effektivitet baseret på SOFA-scoren i dag 1, 4, 8, 11 Sekundær

• 28 dages dødelighed

  • Nyrefunktion
  • CVVHDF-fri dage
  • WBC, CRP, Procalcitonin, Preresepsin
  • ICU-opholdslængde Studiedesign Prospektiv undersøgelse Studiepopulation ICU-patienter med sepsis eller septisk shock på grund af enten bekræftet Gram-negativ infektion, der er modtagelig for aminoglykosider, eller sandsynlig Gram-negativ infektion (dvs. afventende blodkulturer eller negativt resultat) med nedsat GFR.

Undersøgelsens varighed for hver patient inkluderet 28 dage eller lig med længden af ​​opholdet på intensivafdelingen, hvis denne er kortere FORSKNINGSMETODE 1. Studiedesignprotokol I nærværende undersøgelse skal muligheden for at fjerne aminoglykosider gennem CVVHDF testes, så de kan genindgives på kortere tid end normalt (48-72 timer) i forhold til sædvanlig praksis (bruger ikke CVVHDF til at fjerne det pågældende antibiotikum), hos patienter med sepsis eller septisk shock og nedsat nyrefunktion.

1.1 Følgende vil blive udført på de patienter, der skal deltage:

• Biologiske væskekulturer
• GFR-beregning (24-timers urinopsamling) før start af aminoglykosidadministration og 4 dage efter.
• Dosering: amikacin-25mg/kg, tobramycin og gentamicin 7mg/kg. Infusionen varer 30 minutter
• TDM 30 min efter afslutningen af ​​infusionen; før start af CVVHDF (ca. 4-6 timer efter infusion) og før næste planlagte administration.
• administration af den daglige dosis, når Ctrough er: for amikacin <5mg/L og for tobramycin og gentamicin <2mg/L)
• monitorering af akutte responsmarkører og GFR.

• SOFA-score på dag 1, 4, 8, 11 1.2 Deltagerne vil deltage i en af ​​tre studiegrupper:

  1. Indledende CVVHDF. I denne gruppe vil patienter modtage CVVHDF i 96 timer, derefter vil det blive afbrudt i 48 timer og genoptaget i mindst yderligere 48 (indtil den 8. dag af undersøgelsen).
  2. Sen CVVHDF. Patienter, som ikke kræver øjeblikkelig påbegyndelse af CVVHDF, men som kan have nedsat nyrefunktion (ClCr <40) eller har øget Ctrough 24 timer efter administration af aminoglykosidet. Derfor vil patienter i denne undersøgelsesgruppe modtage aminoglykosidet initialt uden CVVHDF i 72 timer efterfulgt af initiering af CVVHDF og fortsættes indtil dag 8.
  3. Patienter uden CVVHDF. 1.3 Særlige bemærkninger: Patienter, der skal modtage aminoglykosidet og starte CVVHDF, vil starte CVVHDF efter 4-6 timers lægemiddeladministration, hvis der ikke er nogen grund til dets tidligere anvendelse. Protokol for væskefjernelse vil ikke blive ordineret, men dette overlades til den behandlende læges skøn.

Filterstørrelse: 1,5m2-1,7m2 (baseret på tilgængelighed), skiftes hver 72. time. Antikoagulation: heparin/citrater.

Flow: 20-25ml/kg/t. 2. Inklusionskriterier

-alder >18 år

• diagnose af sepsis eller septisk shock baseret på etablerede kriterier (Sepsis-3)
• patienter med GFR <40 ml/min
• Blodstrømsinfektion fra en gramnegativ mikroorganisme, og for hvilken den behandlende læge beslutter at modtage et aminoglykosid eller sepsis/septisk shock, for hvilket det besluttes at administrere det
• underskrevet samtykke af samme eller 1. grads pårørende 3. Eksklusionskriterier
• manglende samtykke
• kendt allergisk reaktion på aminoglykosider
• infektion fra stammer, der er resistente over for aminoglykosider. Så længe patienten har fået et aminoglykosid (empirisk regime), og antibiogrammet følger det, kan behandlingen modificeres ud fra den behandlende læges vurdering, men patientens data for det tidspunkt, han modtog den pågældende behandling, registreres og evalueres
• umulig placering af en central venøs linje med mulighed for kontinuerlig venovenøs hæmodialyse 4. Etiske spørgsmål Det kliniske studie vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen og vil modtage godkendelse af den videnskabelig-etiske komité ved Larissa University Hospital.

Databeskyttelse: Alle deltageres fortrolighed«; data vil være garanteret. Undersøgelsesdeltagernes anonymitet vil under alle omstændigheder blive bevaret. Kun den primære investigator og undersøgelsens co-investigators vil have adgang til deltagernes personlige data. Der vil blive indhentet samtykke fra hver patient eller deres pårørende (i tilfælde af påvirket bevidsthedsniveau) til brug af oplysninger fra deres journal.