Administración de aminoglucósidos en pacientes sépticos (AMASEP)

La sepsis es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en la UCI. A nivel mundial, el primer lugar en la lista de microorganismos responsables parece estar ocupado por microorganismos gramnegativos multirresistentes (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). En el catálogo de antibióticos que tenemos contra ellos, los aminoglucósidos (amikacina, gentamicina, tobramicina) han resultado especialmente eficaces, ya sea en monoterapia o en combinación con otros antibióticos, p. β-lactámicos. Se trata de antibióticos bactericidas cuya acción depende de la concentración que alcanzan en el plasma de los pacientes. Como medida a partir de la cual se predice su eficacia, se utiliza la relación entre su concentración plasmática máxima (Cpico) y su concentración inhibidora mínima (CMI), es decir, Cpico/MIC y cuando esta relación es >8.

Los cambios fisiopatológicos que ocurren en el paciente crítico con sepsis implican el cambio en el volumen de distribución (Vd) de los antibióticos, ya sea debido a un aumento del aclaramiento renal (aumento de la TFG) o a un aclaramiento renal reducido. Además, los estudios han demostrado un importante escape transcapilar de albúmina extravascularmente, lo que aumenta la fracción libre del antibiótico circulante, lo que conduce, especialmente en el caso de fármacos hidrófilos, a una mayor y más rápida distribución extravascular y, por tanto, a una menor concentración del fármaco biológicamente activo. intravascular (concentraciones subterapéuticas).

En cuanto a la nefrotoxicidad por aminoglucósidos, parece ocurrir en un 10-20% de los pacientes. Los aminoglucósidos son fármacos que no se metabolizan y se eliminan principalmente por filtración glomerular.

Los factores de riesgo que se han asociado con la aparición de nefrotoxicidad son el aumento de los niveles mínimos séricos, la duración y frecuencia de la administración, el daño renal preexistente, la hipoalbuminemia, la disfunción hepática y la coadministración de fármacos nefrotóxicos, especialmente vancomicina.

Los aminoglucósidos son antibióticos con actividad bactericida basada en alcanzar la concentración máxima del antibiótico. Con base en lo anterior, se entiende que la prescripción de aminoglucósidos es un desafío particular, en términos de administrar la dosis efectiva. En la práctica, esto significa que cuando se administra la dosis diaria recomendada de aminoglucósido, en pacientes con aclaramiento renal reducido, la concentración mínima (Cvalle medida 1 hora antes de la siguiente administración) está en niveles tóxicos (>5 mg/dL para amikacina y >2 mg/dL para para tobramicina-gentamicina). Por lo tanto, la administración de la siguiente dosis planificada se vuelve imposible, lo que resulta en una posible reducción de la eficacia clínica (respuesta al tratamiento).

Ante este hecho, se considera razonable eliminar artificialmente el antibiótico una vez alcanzado su máxima concentración eficaz en el suero y por tanto su efecto bactericida deseado, minimizando así el riesgo de toxicidad. Esta práctica permitiría administrar la siguiente dosis de antibiótico en 24 horas o al menos antes de lo habitual (48-72 horas), aumentando la probabilidad de eficacia clínica.

Hay pocos datos correspondientes en la literatura. Taccone et al, demostraron que es posible administrar la siguiente dosis (niveles mínimos <5 mg/L) con un intervalo de 36 horas en pacientes que recibieron amikacina bajo CVVHDF a dosis de 25 mg/Kgr. Roger et al concluyeron que es posible volver a administrar amikacina a dosis de 25 mg/Kgr después de 48 horas en pacientes críticos bajo CVVHDF para lograr objetivos farmacocinético-farmacodinámicos y al mismo tiempo minimizar la toxicidad, mientras que Boyer et al, demostraron que cuando La amikacina se administra en una dosis de 20 mg/kg con el uso simultáneo de CVVHDF, el intervalo de infusión se reduce a 30 horas. El estudio de Brasseur et al 2016, incluyó a 15 pacientes de UCI con infección confirmada por bacterias gramnegativas MDR y demostró que es posible administrar dosis más altas de aminoglucósido (25 mg/kg de amikacina) una vez al día en combinación con CVVHDF logrando así una tasa de curación del 40%. de pacientes. Sin embargo, no logró alcanzar una Cmáx satisfactoria en 1/3 de los pacientes sólo después de 3 días de administración y después de aumentar la dosis diaria.

Objetivos del estudio

Primario

• Posibilidad de administración más frecuente de aminoglucósidos con protocolo de aclaramiento mediante CVVHDF
• Evaluación de picos
• Evaluación de efectividad clínica basada en el puntaje SOFA durante los días 1, 4, 8, 11 Secundaria

• Mortalidad a los 28 días.

  • Función renal
  • Días sin CVVHDF
  • Leucocitos, PCR, procalcitonina, presepsina
  • Duración de la estancia en la UCI Diseño del estudio Estudio prospectivo Población del estudio Pacientes de la UCI con sepsis o shock séptico debido a una infección por gramnegativos confirmada susceptible a los aminoglucósidos o una probable infección por gramnegativos (es decir, pendiente de hemocultivos o resultado negativo) con FG alterado.

La duración del estudio para cada paciente incluyó 28 días o igual a la duración de la estancia en la UCI si esta es más corta. METODOLOGÍA DE INVESTIGACIÓN 1. Diseño-protocolo del estudio En el presente estudio se probará la posibilidad de eliminar aminoglucósidos a través de CVVHDF para que se puede volver a administrar en un tiempo más corto de lo habitual (48-72 horas) respecto a la práctica habitual (no utilizar CVVHDF para eliminar el antibiótico en cuestión), en pacientes con sepsis o shock séptico y función renal alterada.

1.1 A los pacientes que vayan a participar se les realizará lo siguiente:

• Cultivos de fluidos biológicos.
• Cálculo del FG (recogida de orina de 24 horas) antes del inicio de la administración de aminoglucósidos y 4 días después.
• Posología: amikacina-25 mg/Kgr, tobramicina y gentamicina 7 mg/Kgr. La infusión durará 30 minutos.
• TDM 30 min después del final de la infusión; antes de iniciar CVVHDF (aproximadamente 4-6 horas después de la infusión) y antes de la siguiente administración programada.
• administración de la dosis diaria, cuando Cmin es: para amikacina <5 mg/L y para tobramicina y gentamicina <2 mg/L)
• seguimiento de marcadores de respuesta aguda y TFG.

• Puntuación SOFA los días 1, 4, 8, 11 1.2 Los participantes se unirán a uno de los tres grupos de estudio:

  1. CVVHDF inicial. En este grupo, los pacientes recibirán CVVHDF durante 96 horas, luego se interrumpirá durante 48 horas y se reanudará durante al menos otras 48 (hasta el octavo día del estudio).
  2. CVVHDF tardío. Pacientes que no requieren el inicio inmediato de CVVHDF pero que pueden tener insuficiencia renal (ClCr <40) o tener una Cmin aumentada 24 horas después de la administración del aminoglucósido. Por lo tanto, en este grupo de estudio, los pacientes recibirán el aminoglucósido inicialmente sin CVVHDF durante 72 horas, seguido del inicio de CVVHDF y continuará hasta el día 8.
  3. Pacientes sin CVVHDF. 1.3 Notas especiales: Los pacientes que van a recibir el aminoglucósido y comenzarán con CVVHDF, comenzarán con CVVHDF después de 4 a 6 horas de la administración del fármaco, si no hay motivo para su aplicación más temprana. No se prescribirá un protocolo de eliminación de líquidos, pero queda a criterio del médico tratante.

Tamaño del filtro: 1,5 m2-1,7 m2 (según disponibilidad), cambiado cada 72 horas Anticoagulación: heparina/citratos.

Caudal: 20-25ml/kgr/h. 2. Criterios de inclusión

-edad >18 años

• Diagnóstico de sepsis o shock séptico basado en criterios establecidos (Sepsis-3)
• pacientes con TFG <40 ml/min
• Infección del torrente sanguíneo por un microorganismo Gram negativo y por la cual el médico tratante decide recibir un aminoglucósido o sepsis/shock séptico por la que se decide administrarlo
• consentimiento firmado del mismo o familiar de 1er grado 3. Criterios de exclusión
• ausencia de consentimiento
• reacción alérgica conocida a los aminoglucósidos
• Infección por cepas resistentes a los aminoglucósidos. Siempre que el paciente haya recibido un aminoglucósido (régimen empírico) y el antibiograma lo siga, el tratamiento puede modificarse a criterio del médico tratante, pero se registran y evalúan los datos del paciente durante el tiempo que recibió el tratamiento en cuestión.
• imposible colocación de una vía venosa central con posibilidad de hemodiálisis venovenosa continua 4. Cuestiones éticas El estudio clínico se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y recibirá la aprobación del Comité Científico-Ético de la Universidad de Larissa Hospital.

Protección de datos: La confidencialidad de todos los participantes; Los datos estarán garantizados. Se preservará en cualquier caso el anonimato de los participantes en el estudio. Sólo el investigador principal y los coinvestigadores del estudio tendrán acceso a los datos personales de los participantes. Se obtendrá el consentimiento de cada paciente o de su familiar (en caso de tener un nivel de conciencia afectado) para el uso de la información de su expediente médico.