Aminoglykosid-Verabreichung bei septischen Patienten (AMASEP)

Sepsis ist eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität auf der Intensivstation. Weltweit scheinen multiresistente gramnegative Mikroorganismen (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii) den ersten Platz in der Liste der verantwortlichen Mikroorganismen einzunehmen. Im Arsenal der Antibiotika, die wir gegen sie haben, haben sich Aminoglykoside (Amikacin, Gentamicin, Tobramycin) als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antibiotika, z. B. Antibiotikum, als besonders wirksam erwiesen. β-Lactame. Hierbei handelt es sich um bakterizide Antibiotika, deren Wirkung von der Konzentration abhängt, die sie im Plasma des Patienten erreichen. Als Maß für die Vorhersage ihrer Wirksamkeit wird das Verhältnis ihrer maximalen Plasmakonzentration (Cpeak) zu ihrer minimalen Hemmkonzentration (MIC) verwendet, d. h. Cpeak/MIC und wenn dieses Verhältnis >8 ist.

Zu den pathophysiologischen Veränderungen, die bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis auftreten, gehört die Änderung des Verteilungsvolumens (Vd) der Antibiotika, entweder aufgrund einer erhöhten renalen Clearance (erhöhte GFR) oder einer verringerten renalen Clearance. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass Albumin in erheblichem Maße transkapillär extravasal entweicht, was den freien Anteil des zirkulierenden Antibiotikums erhöht, was insbesondere bei hydrophilen Arzneimitteln zu einer stärkeren und schnelleren extravaskulären Verteilung und damit zu einer geringeren Konzentration des biologisch aktiven Arzneimittels führt intravasal (subtherapeutische Konzentrationen).

Was die Aminoglykosid-Nephrotoxizität betrifft, so scheint diese bei 10–20 % der Patienten aufzutreten. Aminoglykoside sind Arzneimittel, die nicht metabolisiert werden und hauptsächlich durch glomeruläre Filtration entfernt werden.

Risikofaktoren, die mit dem Auftreten einer Nephrotoxizität in Verbindung gebracht werden, sind erhöhte Serumtalspiegel, Dauer und Häufigkeit der Verabreichung, vorbestehende Nierenschäden, Hypoalbuminämie, Leberfunktionsstörungen und die gleichzeitige Gabe nephrotoxischer Arzneimittel, insbesondere Vancomycin.

Aminoglykoside sind Antibiotika mit bakterizider Wirkung, die auf dem Erreichen der maximalen Konzentration des Antibiotikums beruht. Vor diesem Hintergrund versteht man, dass die Verschreibung von Aminoglykosiden eine besondere Herausforderung im Hinblick auf die Verabreichung der wirksamen Dosis darstellt. In der Praxis bedeutet dies, dass bei Gabe der empfohlenen Tagesdosis Aminoglykosid bei Patienten mit verminderter renaler Clearance die Mindestkonzentration (Ctrough, gemessen 1 Stunde vor der nächsten Verabreichung) bei toxischen Werten liegt (>5 mg/dl für Amikacin und >2 mg/dl). für Tobramycin-Gentamicin). Dadurch wird die Verabreichung der geplanten nächsten Dosis unmöglich, was möglicherweise zu einer verminderten klinischen Wirksamkeit – dem Ansprechen auf die Behandlung – führt.

Vor diesem Hintergrund erscheint es sinnvoll, das Antibiotikum nach Erreichen seiner maximal wirksamen Konzentration im Serum und damit seiner gewünschten bakteriziden Wirkung künstlich zu entfernen und so das Risiko einer Toxizität zu minimieren. Eine solche Praxis würde es ermöglichen, die nächste Dosis des Antibiotikums innerhalb von 24 Stunden oder zumindest früher als üblich (48–72 Stunden) zu verabreichen, was die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Wirksamkeit erhöht.

In der Literatur gibt es nur wenige entsprechende Daten. Taccone et al. zeigten, dass es möglich ist, die nächste Dosis (Talspiegel <5 mg/l) in einem Abstand von 36 Stunden bei Patienten zu verabreichen, die Amikacin unter CVVHDF in einer Dosierung von 25 mg/kg erhielten. Roger et al. kamen zu dem Schluss, dass es möglich ist, Amikacin in einer Dosierung von 25 mg/kg nach 48 Stunden bei kritisch kranken Patienten unter CVVHDF erneut zu verabreichen, um pharmakokinetisch-pharmakodynamische Ziele zu erreichen und gleichzeitig die Toxizität zu minimieren, während Boyer et al. zeigten, wann Amikacin wird in einer Dosierung von 20 mg/kg bei gleichzeitiger Anwendung von CVVHDF verabreicht, das Infusionsintervall wird auf 30 Stunden verkürzt. Die Studie von Brasseur et al. aus dem Jahr 2016 umfasste 15 Intensivpatienten mit bestätigter Infektion mit gramnegativen MDR-Bakterien und zeigte, dass es möglich ist, einmal täglich höhere Dosen Aminoglykosid (25 mg/kg Amikacin) in Kombination mit CVVHDF zu verabreichen und so eine Heilungsrate von 40 % zu erreichen. der Patienten. Allerdings gelang es bei einem Drittel der Patienten erst nach 3-tägiger Verabreichung und nach Erhöhung der Tagesdosis, einen zufriedenstellenden Cpeak zu erreichen.

Ziele der Studie

Primär

• Möglichkeit einer häufigeren Verabreichung von Aminoglykosiden mit einem Clearance-Protokoll unter Verwendung von CVVHDF
• Cpeaks-Bewertung
• Bewertung der klinischen Wirksamkeit basierend auf dem SOFA-Score während der Tage 1, 4, 8, 11 Sekundarstufe

• 28-Tage-Mortalität

  • Nierenfunktion
  • CVVHDF-freie Tage
  • WBC, CRP, Procalcitonin, Presepsin
  • Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation Studiendesign Prospektive Studie Studienpopulation Intensivpatienten mit Sepsis oder septischem Schock entweder aufgrund einer bestätigten gramnegativen Infektion, die für Aminoglykoside anfällig ist, oder einer wahrscheinlichen gramnegativen Infektion (d. h. (ausstehende Blutkulturen oder negatives Ergebnis) mit eingeschränkter GFR.

Die Studiendauer für jeden Patienten umfasste 28 Tage oder entspricht der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, wenn diese kürzer ist. FORSCHUNGSMETHODE 1. Studiendesign-Protokoll In der vorliegenden Studie soll die Möglichkeit der Entfernung von Aminoglykosiden durch CVVHDF getestet werden, damit sie kann bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock und eingeschränkter Nierenfunktion in kürzerer Zeit als üblich (48–72 Stunden) erneut verabreicht werden, verglichen mit der üblichen Praxis (keine Verwendung von CVVHDF zur Entfernung des betreffenden Antibiotikums).

1.1 Bei den teilnehmenden Patienten werden folgende Maßnahmen durchgeführt:

• Biologische Flüssigkeitskulturen
• GFR-Berechnung (24-Stunden-Urinsammlung) vor Beginn der Aminoglykosidverabreichung und 4 Tage danach.
• Dosierung: Amikacin 25 mg/kg, Tobramycin und Gentamicin 7 mg/kg. Der Aufguss dauert 30 Minuten
• TDM 30 Min. nach Ende der Infusion; vor Beginn der CVVHDF (ca. 4–6 Stunden nach der Infusion) und vor der nächsten geplanten Verabreichung.
• Verabreichung der Tagesdosis, wenn Ctrough ist: für Amikacin <5 mg/L und für Tobramycin und Gentamicin <2 mg/L)
• Überwachung der akuten Reaktionsmarker und der GFR.

• SOFA-Ergebnis an den Tagen 1, 4, 8, 11 1.2 Die Teilnehmer werden einer von drei Lerngruppen beitreten:

  1. Ursprüngliches CVVHDF. In dieser Gruppe erhalten die Patienten 96 Stunden lang CVVHDF, dann wird die Behandlung für 48 Stunden unterbrochen und für mindestens weitere 48 Stunden (bis zum 8. Tag der Studie) wieder aufgenommen.
  2. Spätes CVVHDF. Patienten, bei denen keine sofortige Einleitung einer CVVHDF erforderlich ist, die jedoch möglicherweise eine eingeschränkte Nierenfunktion haben (ClCr <40) oder deren Ctrough 24 Stunden nach der Verabreichung des Aminoglykosids erhöht ist. Daher erhalten die Patienten in dieser Studiengruppe zunächst 72 Stunden lang das Aminoglykosid ohne CVVHDF, gefolgt von der Einleitung von CVVHDF und fortgesetzt bis zum 8. Tag.
  3. Patienten ohne CVVHDF. 1.3 Besondere Hinweise: Patienten, die das Aminoglykosid erhalten und mit CVVHDF beginnen, beginnen mit der CVVHDF nach 4–6 Stunden der Arzneimittelverabreichung, sofern kein Grund für eine frühere Anwendung besteht. Es wird kein Protokoll zur Flüssigkeitsentfernung vorgeschrieben, dies liegt jedoch im Ermessen des behandelnden Arztes.

Filtergröße: 1,5 m2–1,7 m2 (je nach Verfügbarkeit), alle 72 Stunden gewechselt. Antikoagulation: Heparin/Citrate.

Durchfluss: 20–25 ml/kg/h. 2. Einschlusskriterien

-Alter >18 Jahre

• Diagnose einer Sepsis oder eines septischen Schocks anhand etablierter Kriterien (Sepsis-3)
• Patienten mit einer GFR <40 ml/min
• Blutbahninfektion durch einen gramnegativen Mikroorganismus, bei der sich der behandelnde Arzt für die Gabe eines Aminoglykosids entscheidet, oder bei Sepsis/septischem Schock, bei dem die Gabe beschlossen wird
• unterschriebene Einverständniserklärung eines Verwandten gleichen oder ersten Grades 3. Ausschlusskriterien
• fehlende Einwilligung
• bekannte allergische Reaktion auf Aminoglykoside
• Infektion durch Stämme, die gegen Aminoglykoside resistent sind. Solange der Patient ein Aminoglykosid (empirisches Schema) erhalten hat und das Antibiogramm darauf folgt, kann die Behandlung nach Einschätzung des behandelnden Arztes modifiziert werden, jedoch werden die Daten des Patienten für den Zeitpunkt, zu dem er die betreffende Behandlung erhalten hat, erfasst und ausgewertet
• unmögliche Platzierung einer zentralvenösen Leitung mit der Möglichkeit einer kontinuierlichen venovenösen Hämodialyse 4. Ethische Fragen Die klinische Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt und erhält die Genehmigung des Wissenschaftlich-Ethischen Ausschusses der Universität Larissa Krankenhaus.

Datenschutz: Die Vertraulichkeit aller Teilnehmer ist gewährleistet. Daten werden garantiert. Die Anonymität der Studienteilnehmer bleibt in jedem Fall gewahrt. Nur der Hauptermittler und die Co-Ermittler der Studie haben Zugriff auf die personenbezogenen Daten der Teilnehmer. Für die Verwendung von Informationen aus seiner Krankenakte wird von jedem Patienten oder seinen nächsten Angehörigen (im Falle einer Beeinträchtigung des Bewusstseinsniveaus) die Einwilligung eingeholt.