Administration d'aminosides chez les patients septiques (AMASEP)

Le sepsis est l’une des principales causes de mortalité et de morbidité en soins intensifs. À l’échelle mondiale, la première place dans la liste des micro-organismes responsables semble être occupée par les micro-organismes Gram négatifs multirésistants (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii). Dans la panoplie d'antibiotiques dont nous disposons contre eux, les aminosides (amikacine, gentamicine, tobramycine) se sont révélés particulièrement efficaces, soit en monothérapie, soit en association avec d'autres antibiotiques, par ex. β-lactamines. Ce sont des antibiotiques bactéricides dont l'action dépend de la concentration qu'ils atteignent dans le plasma du patient. Comme mesure sur la base de laquelle leur efficacité est prédite, le rapport entre leur concentration plasmatique maximale (Cpeak) et leur concentration minimale inhibitrice (CMI) est utilisé, c'est-à-dire Cpeak/MIC et lorsque ce rapport est >8.

Les changements physiopathologiques qui surviennent chez le patient gravement malade atteint de sepsis impliquent une modification du volume de distribution (Vd) des antibiotiques, soit en raison d'une augmentation de la clairance rénale (augmentation du DFG), soit d'une diminution de la clairance rénale. De plus, des études ont démontré une fuite transcapillaire significative de l'albumine par voie extravasculaire qui augmente la fraction libre de l'antibiotique circulant conduisant, notamment dans le cas des médicaments hydrophiles, à une distribution extravasculaire plus importante et plus rapide et donc à une concentration plus faible du médicament biologiquement actif. par voie intravasculaire (concentrations sous-thérapeutiques).

Concernant la néphrotoxicité des aminosides, elle semble survenir chez 10 à 20 % des patients. Les aminosides sont des médicaments qui ne sont pas métabolisés et sont éliminés principalement par filtration glomérulaire.

Les facteurs de risque associés à la survenue d'une néphrotoxicité sont une augmentation des taux sériques résiduels, la durée et la fréquence d'administration, des lésions rénales préexistantes, une hypoalbuminémie, un dysfonctionnement hépatique et la co-administration de médicaments néphrotoxiques, en particulier la vancomycine.

Les aminosides sont des antibiotiques ayant une activité bactéricide basée sur l'atteinte de la concentration maximale de l'antibiotique. Sur la base de ce qui précède, il est entendu que la prescription d’aminoglycosides constitue un défi particulier en termes d’administration de la dose efficace. En pratique, cela signifie que lorsque la dose quotidienne recommandée d'aminoglycoside est administrée, chez les patients présentant une clairance rénale réduite, la concentration minimale (C minimale mesurée 1 heure avant la prochaine administration) se situe à des niveaux toxiques (> 5 mg/dL pour l'amikacine et > 2 mg/dL pour l'amikacine). pour la tobramycine-gentamicine). Ainsi, l'administration de la prochaine dose prévue devient impossible, ce qui entraîne une éventuelle réduction de l'efficacité clinique – réponse au traitement.

Compte tenu de ce fait, il est considéré comme raisonnable d’éliminer artificiellement l’antibiotique après avoir atteint sa concentration maximale efficace dans le sérum et donc son effet bactéricide souhaité, minimisant ainsi le risque de toxicité. Une telle pratique permettrait d'administrer la prochaine dose d'antibiotique dans 24 heures ou au moins plus tôt que d'habitude (48 à 72 heures), augmentant ainsi la probabilité d'efficacité clinique.

Il existe peu de données correspondantes dans la littérature. Taccone et al. ont montré qu'il est possible d'administrer la dose suivante (taux minimum <5 mg/L) à un intervalle de 36 heures chez les patients ayant reçu de l'amikacine sous CVVHDF à la dose de 25 mg/Kgr. Roger et al ont conclu qu'il est possible de réadministrer l'amikacine à une dose de 25 mg/Kgr après 48 heures chez des patients gravement malades sous CVVHDF afin d'atteindre les objectifs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques tout en minimisant simultanément la toxicité tandis que Boyer et al ont montré que lorsque l'amikacine est administrée à la dose de 20 mg/kgr avec l'utilisation simultanée de CVVHDF, l'intervalle de perfusion est réduit à 30 heures. L'étude de Brasseur et al 2016 a inclus 15 patients en soins intensifs présentant une infection bactérienne à Gram négatif MDR confirmée et a démontré qu'il est possible d'administrer des doses plus élevées d'aminoglycoside (25 mg/kg d'amikacine) une fois par jour en association avec le CVVHDF, obtenant ainsi un taux de guérison de 40 %. de patients. Cependant, il n'a pas réussi à atteindre une Cpic satisfaisante chez 1/3 des patients seulement après 3 jours d'administration et après augmentation de la posologie quotidienne.

Objectifs de l'étude

Primaire

• Possibilité d'administration plus fréquente d'aminoglycosides avec un protocole de clairance utilisant CVVHDF
• Évaluation des pics
• Évaluation de l'efficacité clinique basée sur le score SOFA aux jours 1, 4, 8, 11 Secondaire

• Mortalité à 28 jours

  • Fonction rénale
  • Journées sans CVVHDF
  • WBC, CRP, procalcitonine, présepsine
  • Durée du séjour en soins intensifs Conception de l'étude Étude prospective Population étudiée Patients en soins intensifs présentant un sepsis ou un choc septique dû soit à une infection à Gram négatif confirmée sensible aux aminosides, soit à une infection à Gram négatif probable (c'est-à-dire en attente d'hémocultures ou résultat négatif) avec DFG altéré.

Durée de l'étude pour chaque patient incluse 28 jours ou égale à la durée du séjour en USI si celle-ci est plus courte MÉTHODOLOGIE DE RECHERCHE 1. Protocole de conception de l'étude Dans la présente étude, la possibilité d'éliminer les aminosides via CVVHDF doit être testée afin qu'ils peut être réadministré dans un délai plus court que d'habitude (48 à 72 heures) par rapport à la pratique habituelle (ne pas utiliser CVVHDF pour éliminer l'antibiotique en question), chez les patients présentant un sepsis ou un choc septique et une insuffisance rénale.

1.1 Les opérations suivantes seront effectuées sur les patients qui vont participer :

• Cultures de fluides biologiques
• Calcul du DFG (collecte d'urine sur 24 heures) avant le début de l'administration des aminosides et 4 jours après.
• Dosage : amikacine-25mg/Kgr, tobramycine et gentamicine 7mg/Kgr. La perfusion durera 30 minutes
• TDM 30 min après la fin de la perfusion ; avant de commencer CVVHDF (environ 4 à 6 heures après la perfusion) et avant la prochaine administration programmée.
• administration de la dose quotidienne, lorsque Cmin est : pour l'amikacine <5 mg/L et pour la tobramycine et la gentamicine <2 mg/L)
• surveillance des marqueurs de réponse aiguë et du DFG.

• Score SOFA les jours 1, 4, 8, 11 1.2 Les participants rejoindront l'un des trois groupes d'étude :

  1. CVVHDF initial. Dans ce groupe, les patients recevront CVVHDF pendant 96 heures, puis il sera interrompu pendant 48 heures et repris pendant au moins 48 heures supplémentaires (jusqu'au 8ème jour de l'étude).
  2. CVVHDF tardif. Patients qui ne nécessitent pas l'instauration immédiate du CVVHDF mais qui peuvent présenter une insuffisance rénale (ClCr <40) ou une augmentation de la Cmin 24 heures après l'administration de l'aminoside. Par conséquent, dans ce groupe d'étude, les patients recevront l'aminoside initialement sans CVVHDF pendant 72 heures, suivi de l'initiation du CVVHDF et continué jusqu'au jour 8.
  3. Patients sans CVVHDF. 1.3 Notes spéciales : Les patients qui vont recevoir l'aminoside et commencer le CVVHDF commenceront le CVVHDF après 4 à 6 heures d'administration du médicament, s'il n'y a aucune raison pour son application antérieure. Aucun protocole d’élimination des liquides ne sera prescrit, mais celui-ci est laissé à la discrétion du médecin traitant.

Taille du filtre : 1,5 m2-1,7 m2 (selon disponibilité), changé toutes les 72 heures Anticoagulation : héparine/citrates.

Débit : 20-25ml/kgr/h. 2. Critères d'inclusion

-âge >18 ans

• diagnostic de sepsis ou de choc septique basé sur des critères établis (Sepsis-3)
• patients avec un DFG <40 ml/min
• Infection du sang due à un micro-organisme Gram négatif et pour laquelle le médecin traitant décide de recevoir un aminoglycoside ou un sepsis/choc septique pour lequel il est décidé de l'administrer
• consentement signé du même parent ou d'un parent au 1er degré 3. Critères d'exclusion
• absence de consentement
• réaction allergique connue aux aminoglycosides
• infection par des souches résistantes aux aminosides. Tant que le patient a reçu un aminoglycoside (schéma empirique) et que l'antibiogramme le suit, le traitement peut être modifié en fonction du jugement du médecin traitant, mais les données du patient pour la période pendant laquelle il a reçu le traitement en question sont enregistrées et évaluées.
• pose impossible d'un cathéter veineux central avec possibilité d'hémodialyse veino-veineuse continue 4. Questions éthiques L'étude clinique sera réalisée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et recevra l'approbation du Comité scientifique et éthique de l'Université de Larissa Hôpital.

Protection des données : La confidentialité de tous les participants ; les données seront garanties. L'anonymat des participants à l'étude sera préservé dans tous les cas. Seuls le chercheur principal et les co-chercheurs de l'étude auront accès aux données personnelles des participants. Le consentement sera obtenu de chaque patient ou de son plus proche parent (en cas de niveau de conscience affecté) pour l'utilisation des informations de son dossier médical.