Toediening van aminoglycoside bij septische patiënten (AMASEP)

Sepsis is een van de belangrijkste oorzaken van sterfte en morbiditeit op de intensive care. Wereldwijd lijkt de eerste plaats in de lijst van verantwoordelijke micro-organismen te worden ingenomen door multiresistente gramnegatieve micro-organismen (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). In de strijd tegen antibiotica die we tegen hen hebben, zijn aminoglycosiden (amikacine, gentamicine, tobramycine) bijzonder effectief geweest, hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met andere antibiotica, b.v. β-lactamen. Dit zijn bacteriedodende antibiotica waarvan de werking afhankelijk is van de concentratie die ze in het plasma van de patiënt bereiken. Als maatstaf op basis waarvan hun effectiviteit wordt voorspeld, wordt de verhouding van hun maximale plasmaconcentratie (Cpeak) ten opzichte van hun minimale remmende concentratie (MIC) gebruikt, d.w.z. Cpeak/MIC en wanneer deze verhouding >8 is.

Pathofysiologische veranderingen die optreden bij de ernstig zieke patiënt met sepsis omvatten de verandering in het distributievolume (Vd) van de antibiotica, hetzij als gevolg van een verhoogde renale klaring (verhoogde GFR) of een verminderde renale klaring. Bovendien hebben onderzoeken een significante transcapillaire ontsnapping van albumine extravasculair aangetoond, waardoor de vrije fractie van het circulerende antibioticum toeneemt, wat vooral in het geval van hydrofiele geneesmiddelen leidt tot een grotere en snellere distributie extravasculair en dus tot een lagere concentratie van het biologisch actieve geneesmiddel. intravasculair (subtherapeutische concentraties).

Wat betreft de nefrotoxiciteit van aminoglycosides blijkt dit bij 10-20% van de patiënten voor te komen. Aminoglycosiden zijn geneesmiddelen die niet worden gemetaboliseerd en voornamelijk worden verwijderd door glomerulaire filtratie.

Risicofactoren die in verband zijn gebracht met het optreden van nefrotoxiciteit zijn verhoogde serumdalspiegels, duur en frequentie van toediening, reeds bestaande nierbeschadiging, hypoalbuminemie, leverdisfunctie en de gelijktijdige toediening van nefrotoxische geneesmiddelen, vooral vancomycine.

Aminoglycosiden zijn antibiotica met een bacteriedodende werking, gebaseerd op het bereiken van de maximale concentratie van het antibioticum. Op basis van het bovenstaande wordt begrepen dat het voorschrijven van aminoglycosiden een bijzondere uitdaging is, in termen van het toedienen van de effectieve dosis. In de praktijk betekent dit dat wanneer de aanbevolen dagelijkse dosis aminoglycoside wordt gegeven, bij patiënten met een verminderde renale klaring de minimale concentratie (Cdal gemeten 1 uur vóór de volgende toediening) op een toxisch niveau ligt (>5 mg/dl voor amikacine en >2 mg/dl). voor tobramycine-gentamicine). Derhalve wordt toediening van de geplande volgende dosis onmogelijk, wat resulteert in een mogelijk verminderde klinische werkzaamheid – respons op de behandeling.

Gegeven dit feit wordt het redelijk geacht om het antibioticum kunstmatig te verwijderen nadat het de maximale effectieve concentratie in het serum en daarmee het gewenste bacteriedodende effect heeft bereikt, waardoor het risico op toxiciteit wordt geminimaliseerd. Een dergelijke praktijk zou het mogelijk maken om de volgende dosis antibioticum binnen 24 uur of in ieder geval eerder dan gebruikelijk (48-72 uur) toe te dienen, waardoor de kans op klinische werkzaamheid toeneemt.

Er zijn weinig overeenkomstige gegevens in de literatuur. Taccone et al. hebben aangetoond dat het mogelijk is om de volgende dosis (dalspiegels <5 mg/l) toe te dienen met een interval van 36 uur bij patiënten die amikacine kregen onder CVVHDF in een dosering van 25 mg/kg. Roger et al. concludeerden dat het mogelijk is amikacine opnieuw toe te dienen in een dosering van 25 mg/kg na 48 uur bij ernstig zieke patiënten onder CVVHDF om farmacokinetisch-farmacodynamische doelen te bereiken en tegelijkertijd de toxiciteit te minimaliseren, terwijl Boyer et al. aantoonden dat wanneer amikacine wordt toegediend in een dosering van 20 mg/kg bij gelijktijdig gebruik van CVVHDF, het infusie-interval wordt teruggebracht tot 30 uur. De studie van Brasseur et al. 2016 omvatte 15 IC-patiënten met een bevestigde MDR-gram-negatieve bacterie-infectie en toonde aan dat het mogelijk is hogere doses aminoglycoside (25 mg/kg amikacine) eenmaal daags toe te dienen in combinatie met CVVHDF, waardoor een genezingspercentage van 40% werd bereikt. van patiënten. Het lukte echter pas na 3 dagen toediening en na verhoging van de dagelijkse dosering bij 1/3 van de patiënten een bevredigende Cpeak te bereiken.

Doelstellingen van het onderzoek

Primair

• Mogelijkheid tot frequentere toediening van aminoglycosiden met een klaringsprotocol met behulp van CVVHDF
• Cpeaks-evaluatie
• Evaluatie van de klinische effectiviteit op basis van de SOFA-score gedurende dag 1, 4, 8, 11 Secundair

• Sterfte na 28 dagen

  • Nierfunctie
  • CVVHDF-vrije dagen
  • WBC, CRP, Procalcitonine, Presepsine
  • Verblijfsduur op de intensive care Onderzoeksopzet Prospectief onderzoek Onderzoekspopulatie IC-patiënten met sepsis of septische shock als gevolg van een bevestigde gramnegatieve infectie die gevoelig is voor aminoglycosiden, of een waarschijnlijke gramnegatieve infectie (d.w.z. lopende bloedkweken of negatief resultaat) met verminderde GFR.

De duur van het onderzoek voor elke patiënt omvatte 28 dagen of gelijk aan de duur van het verblijf op de intensive care als dit korter is ONDERZOEKSMETHODOLOGIE 1. Studieontwerp-protocol In het huidige onderzoek moet de mogelijkheid worden getest om aminoglycosiden via CVVHDF te verwijderen, zodat ze kan opnieuw worden toegediend in een kortere tijd dan gebruikelijk (48-72 uur) vergeleken met de gebruikelijke praktijk (zonder CVVHDF om het betreffende antibioticum te verwijderen), bij patiënten met sepsis of septische shock en een verminderde nierfunctie.

1.1 Bij de patiënten die gaan deelnemen wordt het volgende uitgevoerd:

• Biologische vloeibare culturen
• GFR-berekening (24-uurs urineverzameling) vóór aanvang van de toediening van aminoglycoside en 4 dagen erna.
• Dosering: amikacine-25 mg/kg, tobramycine en gentamicine 7 mg/kg. De infusie duurt 30 minuten
• TDM 30 minuten na het einde van de infusie; vóór het starten van CVVHDF (ongeveer 4-6 uur na de infusie) en vóór de volgende geplande toediening.
• toediening van de dagelijkse dosis, wanneer Cdal is: voor amikacine <5 mg/l en voor tobramycine en gentamicine <2 mg/l)
• monitoring van acute responsmarkers en GFR.

• SOFA-score op dagen 1, 4, 8, 11 1.2 Deelnemers sluiten zich aan bij een van de drie studiegroepen:

  1. Initiële CVVHDF. In deze groep krijgen patiënten CVVHDF gedurende 96 uur, daarna wordt het gedurende 48 uur onderbroken en hervat voor ten minste nog eens 48 uur (tot de 8e dag van het onderzoek).
  2. Late CVVHDF. Patiënten bij wie geen onmiddellijke start van CVVHDF nodig is, maar die mogelijk een verminderde nierfunctie hebben (ClCr <40) of een verhoogde Cdaling hebben 24 uur na toediening van het aminoglycoside. Daarom zullen patiënten in deze studiegroep het aminoglycoside aanvankelijk gedurende 72 uur zonder CVVHDF krijgen, gevolgd door de start van CVVHDF en dit voortzetten tot dag 8.
  3. Patiënten zonder CVVHDF. 1.3 Speciale opmerkingen: Patiënten die het aminoglycoside krijgen en met CVVHDF beginnen, zullen na 4-6 uur toediening van het geneesmiddel met CVVHDF beginnen, als er geen reden is voor een eerdere toepassing ervan. Er wordt geen vloeistofverwijderingsprotocol voorgeschreven, maar dit wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend arts.

Filtergrootte: 1,5m2-1,7m2 (op basis van beschikbaarheid), elke 72 uur verschoond. Antistolling: heparine/citraten.

Stroom: 20-25 ml/kg/u. 2. Inclusiecriteria

-leeftijd >18 jaar

• diagnose van sepsis of septische shock op basis van vastgestelde criteria (Sepsis-3)
• patiënten met GFR <40 ml/min
• Bloedbaaninfectie door een Gram-negatief micro-organisme en waarvoor de behandelend arts besluit een aminoglycoside of sepsis/septische shock te krijgen waarvoor besloten wordt deze toe te dienen
• ondertekende toestemming van hetzelfde of 1e graads familielid 3. Uitsluitingscriteria
• afwezigheid van toestemming
• bekende allergische reactie op aminoglycosiden
• infectie door stammen die resistent zijn tegen aminoglycosiden. Zolang de patiënt een aminoglycoside heeft gekregen (empirisch regime) en het antibiogram dit volgt, kan de behandeling worden aangepast op basis van het oordeel van de behandelende arts, maar worden de gegevens van de patiënt over de tijd dat hij de behandeling in kwestie kreeg geregistreerd en geëvalueerd.
• onmogelijke plaatsing van een centrale veneuze lijn met de mogelijkheid van continue venoveneuze hemodialyse 4. Ethische kwesties De klinische studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de Verklaring van Helsinki en zal de goedkeuring krijgen van de Wetenschappelijk-Ethische Commissie van de Universiteit van Larissa Ziekenhuis.

Gegevensbescherming: de vertrouwelijkheid van alle deelnemers; gegevens zijn gegarandeerd. De anonimiteit van de studiedeelnemers wordt in ieder geval gewaarborgd. Alleen de hoofdonderzoeker en de medeonderzoekers van het onderzoek hebben toegang tot de persoonlijke gegevens van de deelnemers. Er zal toestemming worden verkregen van elke patiënt of zijn naaste verwanten (in geval van een aangetast bewustzijnsniveau) voor het gebruik van informatie uit zijn of haar medisch dossier.