Aminoglykosidadministration hos septiska patienter (AMASEP)

Sepsis är en av de främsta orsakerna till intensivvårdsmortalitet och sjuklighet. Globalt sett verkar förstaplatsen på listan över ansvariga mikroorganismer vara upptagen av multiresistenta gramnegativa mikroorganismer (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). I den antibiotikakoger vi har mot dem har aminoglykosider (amikacin, gentamicin, tobramycin) varit särskilt effektiva, antingen som monoterapi eller i kombination med andra antibiotika, t.ex. β-laktamer. Dessa är bakteriedödande antibiotika vars verkan beror på den koncentration de uppnår i patientens plasma. Som ett mått baserat på vilket deras effektivitet förutsägs används förhållandet mellan deras maximala plasmakoncentration (Cpeak) och deras lägsta hämmande koncentration (MIC), dvs. Cpeak/MIC och när detta förhållande är >8.

Patofysiologiska förändringar som inträffar hos den kritiskt sjuka patienten med sepsis involverar förändringen i distributionsvolymen (Vd) av antibiotika, antingen på grund av ökat renalt clearance (ökad GFR) eller minskat renalt clearance. Dessutom har studier visat på ett signifikant transkapillärt utsläpp av albumin extravaskulärt vilket ökar den fria fraktionen av det cirkulerande antibiotikumet vilket, särskilt när det gäller hydrofila läkemedel, leder till en större och snabbare distribution extravaskulärt och därmed till en lägre koncentration av det biologiskt aktiva läkemedlet. intravaskulärt (subterapeutiska koncentrationer).

När det gäller aminoglykosid nefrotoxicitet verkar detta inträffa hos 10-20 % av patienterna. Aminoglykosider är läkemedel som inte metaboliseras och avlägsnas huvudsakligen genom glomerulär filtrering.

Riskfaktorer som har associerats med förekomsten av nefrotoxicitet är ökade dalvärden i serum, administreringstid och -frekvens, redan existerande njurskada, hypoalbuminemi, leverdysfunktion och samtidig administrering av nefrotoxiska läkemedel, särskilt vankomycin.

Aminoglykosider är antibiotika med bakteriedödande aktivitet baserad på att man når maximal koncentration av antibiotikan. Baserat på ovanstående är det underförstått att förskrivningen av aminoglykosider är en speciell utmaning vad gäller administrering av den effektiva dosen. I praktiken innebär detta att när den rekommenderade dagliga dosen av aminoglykosid ges, hos patienter med nedsatt njurclearance är den lägsta koncentrationen (Ctrough mätt 1 timme före nästa administrering) på toxiska nivåer (>5 mg/dL för amikacin och >2 mg/dL för tobramycin-gentamicin). Följaktligen blir administrering av den planerade nästa dosen omöjlig, vilket kan leda till minskad klinisk effekt - svar på behandling.

Med tanke på detta anses det rimligt att på konstgjord väg ta bort antibiotikan efter att ha uppnått dess maximala effektiva koncentration i serumet och därmed dess önskade bakteriedödande effekt, vilket minimerar risken för toxicitet. En sådan praxis skulle göra det möjligt att administrera nästa dos av antibiotika inom 24 timmar eller åtminstone tidigare än vanligt (48-72 timmar), vilket ökar sannolikheten för klinisk effekt.

Det finns få motsvarande data i litteraturen. Taccone et al, visade att det är möjligt att administrera nästa dos (dalvärden <5 mg/L) med ett intervall på 36 timmar till patienter som fick amikacin under CVVHDF i en dos på 25 mg/kg. Roger et al drog slutsatsen att det är möjligt att åter administrera amikacin i en dos av 25 mg/kg efter 48 timmar till kritiskt sjuka patienter under CVVHDF för att uppnå farmakokinetisk-farmakodynamiska mål samtidigt som toxiciteten minimeras, medan Boyer et al. visade att när amikacin administreras i en dos av 20 mg/kg med samtidig användning av CVVHDF, infusionsintervallet reduceras till 30 timmar. Studien av Brasseur et al 2016 inkluderade 15 intensivvårdspatienter med bekräftad MDR gramnegativ bakterieinfektion och visade att det är möjligt att administrera högre doser av aminoglykosid (25 mg/kg amikacin) en gång dagligen i kombination med CVVHDF och därmed uppnå en botningsgrad på 40 % av patienterna. Det lyckades dock inte uppnå en tillfredsställande Cpeak hos 1/3 av patienterna först efter 3 dagars administrering och efter ökning av den dagliga dosen.

Mål för studien

Primär

• Möjlighet till mer frekvent administrering av aminoglykosider med ett clearanceprotokoll med CVVHDF
• Cpeaks utvärdering
• Utvärdering av klinisk effektivitet baserat på SOFA-poängen under dag 1, 4, 8, 11 Sekundär

• 28 dagars dödlighet

  • Njurfunktion
  • CVVHDF-fria dagar
  • WBC, CRP, Procalcitonin, Preresepsin
  • ICU-vistelsetid Studiedesign Prospektiv studie Studiepopulation ICU-patienter med sepsis eller septisk chock på grund av antingen bekräftad Gram-negativ infektion mottaglig för aminoglykosider eller trolig Gram-negativ infektion (dvs. väntande blododlingar eller negativt resultat) med nedsatt GFR.

Studiens längd för varje patient inkluderade 28 dagar eller lika med vistelsetiden på intensivvårdsavdelningen om denna är kortare FORSKNINGSMETOD 1. Studiens designprotokoll I denna studie ska möjligheten att avlägsna aminoglykosider genom CVVHDF testas så att de kan återinföras på kortare tid än vanligt (48-72 timmar) jämfört med vanlig praxis (använder inte CVVHDF för att ta bort antibiotikan i fråga), hos patienter med sepsis eller septisk chock och nedsatt njurfunktion.

1.1 Följande kommer att utföras på de patienter som ska delta:

• Biologiska vätskekulturer
• GFR-beräkning (24-timmars urinsamling) före start av aminoglykosidadministration och 4 dagar efter.
• Dosering: amikacin-25mg/kg, tobramycin och gentamicin 7mg/kg. Infusionen varar i 30 minuter
• TDM 30 min efter slutet av infusionen; före start av CVVHDF (cirka 4-6 timmar efter infusion) och före nästa schemalagda administrering.
• administrering av den dagliga dosen, när Ctrough är: för amikacin <5mg/L och för tobramycin och gentamicin <2mg/L)
• övervakning av akuta svarsmarkörer och GFR.

• SOFA-poäng dag 1, 4, 8, 11 1.2 Deltagarna kommer att gå med i en av tre studiegrupper:

  1. Initial CVVHDF. I denna grupp kommer patienterna att få CVVHDF i 96 timmar, sedan kommer det att avbrytas i 48 timmar och återupptas i minst ytterligare 48 (till den 8:e dagen av studien).
  2. Sen CVVHDF. Patienter som inte kräver omedelbar insättning av CVVHDF men som kan ha nedsatt njurfunktion (ClCr <40) eller har ökat Ctrough 24 timmar efter administrering av aminoglykosiden. Därför kommer patienter i denna studiegrupp att få aminoglykosiden initialt utan CVVHDF i 72 timmar följt av initiering av CVVHDF och fortsatte till dag 8.
  3. Patienter utan CVVHDF. 1.3 Särskilda anmärkningar: Patienter som ska få aminoglykosiden och börja CVVHDF kommer att börja CVVHDF efter 4-6 timmars läkemedelsadministrering, om det inte finns någon anledning till dess tidigare applicering. Vätskeavlägsnande protokoll kommer inte att ordineras, men detta överlåts till den behandlande läkarens gottfinnande.

Filterstorlek: 1,5m2-1,7m2 (baserat på tillgänglighet), byts var 72:e timme. Antikoagulation: heparin/citrater.

Flöde: 20-25ml/kg/h. 2. Inklusionskriterier

-ålder >18 år

• diagnos av sepsis eller septisk chock baserat på etablerade kriterier (Sepsis-3)
• patienter med GFR <40 ml/min
• Blodströmsinfektion från en gramnegativ mikroorganism och för vilken den behandlande läkaren beslutar sig för att få en aminoglykosid eller sepsis/septisk chock för vilken man beslutat att administrera den
• undertecknat samtycke av samma eller 1:a grads släkting 3. Uteslutningskriterier
• frånvaro av samtycke
• känd allergisk reaktion mot aminoglykosider
• infektion från stammar som är resistenta mot aminoglykosider. Så länge patienten har fått en aminoglykosid (empirisk regim) och antibiogrammet följer den, kan behandlingen modifieras utifrån den behandlande läkarens bedömning, men patientens data för den tid han fick den aktuella behandlingen registreras och utvärderas
• omöjlig placering av en central venledning med möjlighet till kontinuerlig venvenös hemodialys 4. Etiska frågor Den kliniska studien kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen och kommer att godkännas av Larissa Universitys vetenskaplig-etiska kommitté Sjukhus.

Dataskydd: Alla deltagares konfidentialitet; data kommer att garanteras. Anonymiteten för studiedeltagarna kommer att bevaras i alla fall. Endast huvudutredaren och studiens medutredare kommer att ha tillgång till deltagarnas personuppgifter. Samtycke kommer att erhållas från varje patient eller deras närmaste anhöriga (vid påverkad medvetandenivå) för användning av information från deras journal.