Somministrazione di aminoglicosidi in pazienti settici (AMASEP)

La sepsi è una delle principali cause di mortalità e morbilità in terapia intensiva. A livello globale, il primo posto nella lista dei microrganismi responsabili sembra essere occupato dai microrganismi gram-negativi multiresistenti (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). Nella vasta gamma di antibiotici che abbiamo contro di loro, gli aminoglicosidi (amikacina, gentamicina, tobramicina) si sono rivelati particolarmente efficaci, sia in monoterapia che in combinazione con altri antibiotici, ad es. β-lattamici. Si tratta di antibiotici battericidi la cui azione dipende dalla concentrazione che raggiungono nel plasma dei pazienti. Come misura in base alla quale si prevede la loro efficacia, viene utilizzato il rapporto tra la loro concentrazione plasmatica massima (Cpeak) e la loro concentrazione minima inibente (MIC), ovvero Cpeak/MIC e quando questo rapporto è >8.

I cambiamenti fisiopatologici che si verificano nel paziente critico con sepsi comportano la variazione del volume di distribuzione (Vd) degli antibiotici, a causa dell’aumento della clearance renale (aumento della GFR) o della ridotta clearance renale. Inoltre, gli studi hanno dimostrato una significativa fuga transcapillare dell’albumina a livello extravascolare che aumenta la frazione libera dell’antibiotico circolante portando, soprattutto nel caso di farmaci idrofili, ad una maggiore e più rapida distribuzione extravascolare e quindi ad una minore concentrazione del farmaco biologicamente attivo per via intravascolare (concentrazioni subterapeutiche).

Per quanto riguarda la nefrotossicità degli aminoglicosidi, questa sembra verificarsi nel 10-20% dei pazienti. Gli aminoglicosidi sono farmaci che non vengono metabolizzati e vengono eliminati principalmente mediante filtrazione glomerulare.

I fattori di rischio che sono stati associati alla comparsa di nefrotossicità sono l’aumento dei livelli sierici minimi, la durata e la frequenza della somministrazione, il danno renale preesistente, l’ipoalbuminemia, la disfunzione epatica e la co-somministrazione di farmaci nefrotossici, in particolare la vancomicina.

Gli aminoglicosidi sono antibiotici con attività battericida basata sul raggiungimento della massima concentrazione dell'antibiotico. Sulla base di quanto sopra, resta inteso che la prescrizione di aminoglicosidi rappresenta una sfida particolare, in termini di somministrazione della dose efficace. In pratica ciò significa che quando viene somministrata la dose giornaliera raccomandata di aminoglicoside, nei pazienti con ridotta clearance renale la concentrazione minima (Ctrough misurata 1 ora prima della somministrazione successiva) è a livelli tossici (>5 mg/dL per amikacina e >2 mg/dL per tobramicina-gentamicina). Pertanto, la somministrazione della dose successiva pianificata diventa impossibile, con conseguente possibile riduzione dell’efficacia clinica e della risposta al trattamento.

Considerato questo fatto, si ritiene ragionevole rimuovere artificialmente l'antibiotico dopo aver raggiunto la sua massima concentrazione efficace nel siero e quindi l'effetto battericida desiderato, minimizzando così il rischio di tossicità. Tale pratica consentirebbe di somministrare la dose successiva di antibiotico entro 24 ore o almeno prima del solito (48-72 ore) aumentando la probabilità di efficacia clinica.

In letteratura sono presenti pochi dati corrispondenti. Taccone et al, hanno dimostrato che è possibile somministrare la dose successiva (livelli minimi <5 mg/L) ad un intervallo di 36 ore in pazienti che hanno ricevuto amikacina sotto CVVHDF alla dose di 25 mg/Kgr. Roger et al hanno concluso che è possibile risomministrare amikacina alla dose di 25 mg/Kgr dopo 48 ore in pazienti critici sottoposti a CVVHDF al fine di raggiungere obiettivi farmacocinetici-farmacodinamici minimizzando contemporaneamente la tossicità mentre Boyer et al hanno dimostrato che quando L'amikacina viene somministrata alla dose di 20 mg/kg con l'uso simultaneo di CVVHDF, l'intervallo di infusione viene ridotto a 30 ore. Lo studio di Brasseur et al 2016, ha incluso 15 pazienti in terapia intensiva con infezione confermata da batteri gram negativi MDR e ha dimostrato che è possibile somministrare dosi più elevate di aminoglicoside (25 mg/kg di amikacina) una volta al giorno in combinazione con CVVHDF, ottenendo così un tasso di guarigione del 40%. dei pazienti. Tuttavia, non è riuscito a raggiungere un Cpeak soddisfacente in 1/3 dei pazienti solo dopo 3 giorni di somministrazione e dopo aver aumentato il dosaggio giornaliero.

Obiettivi dello studio

Primario

• Possibilità di somministrazione più frequente di aminoglicosidi con protocollo di clearance utilizzando CVVHDF
• Valutazione Cpeaks
• Valutazione dell'efficacia clinica sulla base del punteggio SOFA nei giorni 1, 4, 8, 11 Secondario

• Mortalità a 28 giorni

  • Funzione renale
  • Giorni senza CVVHDF
  • WBC, CRP, Procalcitonina, Presepsina
  • Durata della degenza in terapia intensiva Disegno dello studio Studio prospettico Popolazione dello studio Pazienti in terapia intensiva con sepsi o shock settico dovuto a un'infezione confermata da Gram-negativi sensibili agli aminoglicosidi o a una probabile infezione da Gram-negativi (ad es. in attesa di emocolture o risultato negativo) con GFR compromessa.

Durata dello studio per ciascun paziente inclusa 28 giorni o pari alla durata della degenza in terapia intensiva se questa è inferiore METODOLOGIA DI RICERCA 1. Disegno-protocollo dello studio Nel presente studio si intende testare la possibilità di rimuovere aminoglicosidi attraverso CVVHDF in modo che essi può essere risomministrato in un tempo più breve del solito (48-72 ore) rispetto alla pratica abituale (non utilizzando CVVHDF per rimuovere l'antibiotico in questione), in pazienti con sepsi o shock settico e funzionalità renale compromessa.

1.1 Sui pazienti che parteciperanno verrà eseguito quanto segue:

• Colture fluide biologiche
• Calcolo della GFR (raccolta delle urine delle 24 ore) prima dell'inizio della somministrazione di aminoglicosidi e 4 giorni dopo.
• Dosaggio: amikacina-25mg/Kgr, tobramicina e gentamicina 7mg/Kgr. L'infusione durerà 30 minuti
• TDM 30 minuti dopo la fine dell'infusione; prima di iniziare CVVHDF (circa 4-6 ore dopo l'infusione) e prima della successiva somministrazione programmata.
• somministrazione della dose giornaliera, quando Ctrough è: per amikacina <5 mg/L e per tobramicina e gentamicina <2 mg/L)
• monitoraggio dei marcatori di risposta acuta e della GFR.

• Punteggio SOFA nei giorni 1, 4, 8, 11 1.2 I partecipanti si uniranno a uno dei tre gruppi di studio:

  1. CVVHDF iniziale. In questo gruppo i pazienti riceveranno CVVHDF per 96 ore, poi verrà interrotto per 48 ore e ripreso per almeno altre 48 (fino all'8° giorno dello studio).
  2. CVVHDF tardivo. Pazienti che non richiedono l'inizio immediato del CVVHDF ma che potrebbero avere una funzionalità renale compromessa (ClCr <40) o un Ctrough aumentato 24 ore dopo la somministrazione dell'aminoglicoside. Pertanto, in questo gruppo di studio, i pazienti riceveranno l'aminoglicoside inizialmente senza CVVHDF per 72 ore, seguito dall'inizio del CVVHDF e continuato fino al giorno 8.
  3. Pazienti senza CVVHDF. 1.3 Note speciali: I pazienti che riceveranno l'aminoglicoside e inizieranno la CVVHDF, inizieranno la CVVHDF dopo 4-6 ore dalla somministrazione del farmaco, se non vi è motivo per la sua applicazione anticipata. Non verrà prescritto un protocollo per la rimozione dei liquidi, ma questo è lasciato alla discrezione del medico curante.

Dimensioni del filtro: 1,5 m2-1,7 m2 (in base alla disponibilità), cambio ogni 72 ore Anticoagulazione: eparina/citrati.

Flusso: 20-25 ml/kg/ora. 2. Criteri di inclusione

-età >18 anni

• diagnosi di sepsi o shock settico sulla base di criteri stabiliti (Sepsi-3)
• pazienti con GFR <40 ml/min
• Infezione del circolo sanguigno da un microrganismo Gram-negativo e per la quale il medico curante decide di ricevere un aminoglicoside o sepsi/shock settico per cui si decide di somministrarlo
• consenso firmato dello stesso o parente di 1° grado 3. Criteri di esclusione
• assenza di consenso
• reazione allergica nota agli aminoglicosidi
• infezione da ceppi resistenti agli aminoglicosidi. Finché il paziente ha ricevuto un aminoglicoside (regime empirico) e l'antibiogramma lo segue, il trattamento può essere modificato in base al giudizio del medico curante, ma vengono registrati e valutati i dati del paziente per il tempo in cui ha ricevuto il trattamento in esame
• impossibile posizionamento di una linea venosa centrale con possibilità di emodialisi veno-venosa continua 4. Questioni etiche Lo studio clinico sarà condotto in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki e riceverà l'approvazione del Comitato Etico-Scientifico dell'Università di Larissa Ospedale.

Protezione dei dati: la riservatezza di tutti i partecipanti; i dati saranno garantiti. L’anonimato dei partecipanti allo studio sarà in ogni caso preservato. Solo il ricercatore principale e i co-investigatori dello studio avranno accesso ai dati personali dei partecipanti. Verrà ottenuto il consenso di ciascun paziente o dei suoi parenti prossimi (in caso di livello di coscienza compromesso) per l'utilizzo delle informazioni contenute nella propria cartella clinica.