Podávání aminoglykosidů u septických pacientů (AMASEP)

Sepse je jednou z hlavních příčin mortality a morbidity na JIP. Celosvětově se zdá, že první místo v seznamu odpovědných mikroorganismů zaujímají multirezistentní gramnegativní mikroorganismy (Escherichia Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter baumannii). V toulce antibiotik, které proti nim máme, se osvědčily zejména aminoglykosidy (amikacin, gentamicin, tobramycin), ať už jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými antibiotiky, např. β-laktamy. Jedná se o baktericidní antibiotika, jejichž účinek závisí na koncentraci, které dosahují v plazmě pacientů. Jako měřítko, na základě kterého se predikuje jejich účinnost, se používá poměr jejich maximální plazmatické koncentrace (Cpeak) k jejich minimální inhibiční koncentraci (MIC), tzn. Cpeak/MIC a když je tento poměr >8.

Patofyziologické změny, ke kterým dochází u kriticky nemocných pacientů se sepsí, zahrnují změnu distribučního objemu (Vd) antibiotik buď v důsledku zvýšené renální clearance (zvýšená GFR) nebo snížené renální clearance. Studie navíc prokázaly významný transkapilární únik albuminu extravaskulárně, který zvyšuje volnou frakci cirkulujícího antibiotika, což vede, zejména v případě hydrofilních léčiv, k větší a rychlejší distribuci extravaskulárně a tím k nižší koncentraci biologicky aktivního léčiva. intravaskulárně (subterapeutické koncentrace).

Pokud jde o aminoglykosidovou nefrotoxicitu, zdá se, že se vyskytuje u 10–20 % pacientů. Aminoglykosidy jsou léky, které nejsou metabolizovány a jsou odstraňovány převážně glomerulární filtrací.

Rizikové faktory, které byly spojeny s výskytem nefrotoxicity, jsou zvýšené minimální hladiny v séru, trvání a frekvence podávání, již existující poškození ledvin, hypoalbuminémie, jaterní dysfunkce a současné podávání nefrotoxických léků, zejména vankomycinu.

Aminoglykosidy jsou antibiotika s baktericidní aktivitou založenou na dosažení maximální koncentrace antibiotika. Na základě výše uvedeného se rozumí, že předepisování aminoglykosidů je zvláštní výzvou, pokud jde o podávání účinné dávky. V praxi to znamená, že při podávání doporučené denní dávky aminoglykosidu je u pacientů se sníženou renální clearance minimální koncentrace (Ctrough měřená 1 hodinu před dalším podáním) na toxických úrovních (>5 mg/dl pro amikacin a >2 mg/dl pro tobramycin-gentamicin). Podávání plánované další dávky se tak stává nemožným, což vede k možnému snížení klinické účinnosti – odpovědi na léčbu.

Vzhledem k této skutečnosti se považuje za rozumné antibiotikum uměle odstranit po dosažení jeho maximální účinné koncentrace v séru a tím i požadovaného baktericidního účinku, čímž se minimalizuje riziko toxicity. Taková praxe by umožnila podat další dávku antibiotika za 24 hodin nebo alespoň dříve než obvykle (48-72 hodin), čímž by se zvýšila pravděpodobnost klinické účinnosti.

Odpovídajících údajů je v literatuře málo. Taccone et al ukázali, že je možné podat další dávku (minimální hladiny <5 mg/l) v intervalu 36 hodin u pacientů, kteří dostávali amikacin pod CVVHDF v dávce 25 mg/kg. Roger et al dospěli k závěru, že je možné znovu podat amikacin v dávce 25 mg/kg po 48 hodinách u kriticky nemocných pacientů pod CVVHDF za účelem dosažení farmakokineticko-farmakodynamických cílů při současné minimalizaci toxicity, zatímco Boyer et al prokázali, že když amikacin se podává v dávce 20 mg/kg při současném použití CVVHDF, interval infuze se zkracuje na 30 hodin. Studie Brasseura et al 2016 zahrnovala 15 pacientů na JIP s potvrzenou MDR gramnegativní bakteriální infekcí a prokázala, že je možné podávat vyšší dávky aminoglykosidu (25 mg/kg amikacinu) jednou denně v kombinaci s CVVHDF a dosáhnout tak 40% vyléčení pacientů. U 1/3 pacientů se však nepodařilo dosáhnout uspokojivého Cpeak pouze po 3 dnech podávání a po zvýšení denní dávky.

Cíle studia

Hlavní

• Možnost častějšího podávání aminoglykosidů s protokolem clearance pomocí CVVHDF
• Cpeaks hodnocení
• Hodnocení klinické účinnosti na základě skóre SOFA během 1., 4., 8., 11. dne Sekundární

• 28denní úmrtnost

  • Funkce ledvin
  • Dny bez CVVHDF
  • WBC, CRP, prokalcitonin, presepsin
  • Délka pobytu na JIP Návrh studie Prospektivní studie Populace studie Pacienti na JIP se sepsí nebo septickým šokem buď v důsledku potvrzené gramnegativní infekce vnímavé k aminoglykosidům, nebo pravděpodobné gramnegativní infekce (tj. čekající hemokultury nebo negativní výsledek) s poruchou GFR.

Délka studie pro každého pacienta zahrnovala 28 dní nebo se rovnala délce pobytu na JIP, pokud je kratší METODOLOGIE VÝZKUMU 1. Návrh studie – protokol V této studii má být testována možnost odstranění aminoglykosidů prostřednictvím CVVHDF tak, aby lze znovu podat v kratší době než obvykle (48-72 hodin) ve srovnání s běžnou praxí (nepoužití CVVHDF k odstranění předmětného antibiotika), u pacientů se sepsí nebo septickým šokem a poruchou funkce ledvin.

1.1 U pacientů, kteří se zúčastní, bude provedeno následující:

• Biologické fluidní kultury
• Výpočet GFR (24hodinový sběr moči) před zahájením podávání aminoglykosidů a 4 dny po něm.
• Dávkování: amikacin-25 mg/kg, tobramycin a gentamicin 7 mg/kg. Nálev bude trvat 30 minut
• TDM 30 min po ukončení infuze; před zahájením CVVHDF (přibližně 4-6 hodin po infuzi) a před dalším plánovaným podáním.
• podání denní dávky, když je Ctrough: pro amikacin <5 mg/l a pro tobramycin a gentamicin <2 mg/l)
• monitorování markerů akutní odpovědi a GFR.

• SOFA skóre ve dnech 1, 4, 8, 11 1.2 Účastníci se připojí k jedné ze tří studijních skupin:

  1. Počáteční CVVHDF. V této skupině budou pacienti dostávat CVVHDF po dobu 96 hodin, poté bude na 48 hodin přerušena a obnovena minimálně na dalších 48 (do 8. dne studie).
  2. Pozdní CVVHDF. Pacienti, kteří nevyžadují okamžité zahájení CVVHDF, ale kteří mohou mít zhoršenou funkci ledvin (ClCr <40) nebo mají zvýšenou Ctrough 24 hodin po podání aminoglykosidu. Proto v této studijní skupině budou pacienti dostávat aminoglykosid zpočátku bez CVVHDF po dobu 72 hodin, poté bude zahájena CVVHDF a bude pokračovat až do dne 8.
  3. Pacienti bez CVVHDF. 1.3 Zvláštní poznámky: Pacienti, kteří budou dostávat aminoglykosid a zahájí CVVHDF, zahájí CVVHDF po 4-6 hodinách od podání léku, pokud není důvod pro jeho dřívější aplikaci. Protokol o odběru tekutin nebude předepsán, ale to je ponecháno na uvážení ošetřujícího lékaře.

Velikost filtru: 1,5m2-1,7m2 (podle dostupnosti), měněno každých 72 hodin Antikoagulace: heparin/citráty.

Průtok: 20-25ml/kg/h. 2. Kritéria pro zařazení

- věk >18 let

• diagnóza sepse nebo septického šoku na základě stanovených kritérií (sepse-3)
• pacientů s GFR < 40 ml/min
• Infekce krevního řečiště z gramnegativního mikroorganismu, u které se ošetřující lékař rozhodne podstoupit aminoglykosid nebo sepse/septický šok, pro který je rozhodnuto o jeho podání
• podepsaný souhlas stejného nebo příbuzného 1. stupně 3. Kritéria vyloučení
• absence souhlasu
• známá alergická reakce na aminoglykosidy
• infekce z kmenů rezistentních na aminoglykosidy. Dokud pacient dostává aminoglykosid (empirický režim) a antibiogram jej dodržuje, lze léčbu na základě úsudku ošetřujícího lékaře upravit, ale údaje pacienta za dobu, po kterou uvažovanou léčbu dostával, se zaznamenávají a vyhodnocují.
• nemožné umístění centrální žilní linky s možností kontinuální venovenózní hemodialýzy 4. Etické otázky Klinická studie bude provedena v souladu s principy Helsinské deklarace a bude schválena Vědecko-etickým výborem Univerzity v Larisse. NEMOCNICE.

Ochrana údajů: Důvěrnost všech účastníků; data budou zaručena. Anonymita účastníků studie bude v každém případě zachována. K osobním údajům účastníků bude mít přístup pouze hlavní zkoušející a spoluřešitelé studie. Od každého pacienta nebo jeho nejbližšího příbuzného (v případě postižené úrovně vědomí) bude získán souhlas s použitím informací z jeho zdravotní dokumentace.