成人固形腫瘍患者におけるTYK-00540の研究 (ASOTIAPWST)

包含基準:

1. 年齢 18 歳以上。

2. 単剤エスカレーション段階では、被験者はスクリーニング時に次の基準を満たす必要があります: 標準治療 (SOC) を持たない、失敗または許容できない標準治療 (SOC) を持たない、組織学的または細胞学的に確認された局所進行性/転移性固形腫瘍。 単剤拡大段階では、対象者はスクリーニング時に以下の基準を満たす必要がある： コホート 1：組織学的または細胞学的に確認されたプラチナ耐性 HGSOC（プラチナ耐性：プラチナを含む薬剤による治療に最初は反応するが、その後 6 か月以内に再発する。女性対象のみが対象となる）登録済み）。 コホート 2: 以下を含む 2 つの標準治療 (SOC) レジメンを受けた、組織学的または細胞学的に局所進行性/転移性 TNBC が確認された患者。

   1. 以前の治療は、以前の病理学的タイプに関係なく、トリプルネガティブの受容体状態を持つ患者に実行された場合、SOC レジメンの 1 つと見なされます。
   2. 毒性に耐えられないために治療が変更された患者の場合、耐えられない治療計画を以前の標準治療計画の 1 つとして含めることができます。
   3. 術前化学療法および/または補助化学療法の場合、治療中または治療中止後 12 か月以内 (少なくとも 2 サイクルが完了している) に再発または局所進行性疾患または転移性疾患への疾患進行が発生した場合、それは SOC レジメンの 1 つとして考慮されます。 ;
   4. 生殖細胞系列BRCA1/BRCA2変異があることが証明されている患者の場合、承認されたPARP阻害剤で治療されている場合、PARP阻害剤は必要とされる事前のSOCレジメンの2つのラインのうちの1つとみなすことができます。

   併用薬漸増期および併用薬拡大期（コホート 3）では、被験者はスクリーニング時に以下の基準を満たす必要がある： CDK4/6 阻害剤による治療後に再発または進行した ER+/HER2 乳がん（フルベストラントまたは他のSERD、SERCA; フルベストラントの使用に禁忌なし; 局所進行性または転移性疾患段階の場合、化学療法ライン数≤ 1)。 注: ER 陽性を発現する組織学的に確認された乳癌 (IHC 染色で陽性として ER を発現する腫瘍細胞が 1% 以上、ASCO/CAP ガイドライン更新 2020 で推奨)。 拡張研究の目的のため、このコホートでは ER+ IHC 染色 ≥10% のみが ER+ とみなされます。 陰性の HER2 は、IHC 0 または 1+、または IHC 2+ として定義されますが、ASCO/CAP ガイドライン 2018 で推奨されている陰性の ISH によって確認されます。

3. エスカレーション段階にある被験者は、ベースラインで測定可能または評価可能な病変を持っている必要があります。拡大期に必要な測定可能な病変 (RECIST 1.1)。
4. ECOG パフォーマンスステータスは 0 ～ 1 で、初回投与前の 2 週間に悪化はありません。
5. 余命は少なくとも3か月。
6. 適切な臓器機能：ALTまたはAST ≤ 2.5×正常上限（ULN）、または肝臓病変（肝転移または原発性胆管腫瘍など）が証明された5×ULN以下、および総ビリルビン ≤ 1.5×ULN（被験者）として定義される。ギルバート病のある患者はスポンサーの承認を得て登録できます)。好中球絶対数（ANC）≧1.5×109/L、血小板数≧80×109/L、ヘモグロビン（Hb）≧9mg/dLで、スクリーニング前の少なくとも14日間は成長因子および輸血補助を必要としない。適切な腎機能、クレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/min (Cockcroft および Gault の式による)。 凝固機能: 国際正規化比 (INR) ≤ 1.5 × ULN および活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤ 1.5 × ULN。 左心室駆出率（LVEF）≧50%。
7. 治験審査委員会 (IRB) または独立倫理委員会 (IEC) によって承認された書面によるインフォームドコンセントを提供する意欲と能力がある。
8. 生殖能力のある男性および女性が、治療期間中および治験治療の最後の投与後6か月間、従来の効果的な避妊を遵守する意欲があること。これには、殺精子ゲルを備えたコンドームや隔膜などのバリア方法が含まれる場合があります。

除外基準:

1. TYK-00540錠剤の賦形剤に対する既知のアレルギー（併用薬剤漸増段階および併用拡大段階では、フルベストラントに対する既知の禁忌も考慮する必要があります）。
2. 以下の治療歴のある被験者：初回投与前28日以内に標準化学療法、高分子標的薬、免疫学的薬物療法などの全身性抗腫瘍治療を受けている。 -初回投与前14日以内に内分泌療法、小分子標的薬、経口フルオロウラシルの投与を受けている。初回投与前の6週間以内にニトロソウレアおよびマイトマイシンの投与を受けた。 TYK-00540の開始予定前4週間以内に大手術（虫垂炎や腫瘍生検などの軽度の手術を除く）を行った。 TYK-00540の初回投与前の7日以内にプロトンポンプ阻害剤（PPI）を服用した被験者、または研究中に治療の継続が必要な被験者。 QTc間隔を延長する、または治療中にトルサード・ド・ポワント心室頻拍を引き起こす可能性があることが知られている薬剤による治療を受けており、治療を継続する必要がある被験者。 -初回投与前28日以内の他の臨床試験（非介入薬臨床試験を除く）への参加。同種骨髄移植歴がある。
3. 他の悪性腫瘍または他の悪性腫瘍の病歴を有する対象。ただし、治癒した皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、甲状腺乳頭癌、乳管上皮内癌、またはその他の悪性腫瘍を除く。 5年以上生き続けています。
4. -治験治療開始時点でNCI CTCAEグレード1を超える以前の治療による未解決の毒性（グレード2の脱毛症および以前のプラチナ治療に関連した神経障害を除く）。
5. 原発性中枢神経系（CNS）腫瘍またはCNS転移を有し、局所療法が失敗した患者。 無症候性または臨床的に安定しており、CNS転移に対して28日以上ステロイドやその他の治療を必要とせず、スクリーニング期間中にX線検査で安定している患者が登録可能です。
6. 対象者には腫瘍による脊髄圧迫の症状がある。
7. 胸部、腹部、骨盤、または心膜の浸出が制御できない、または制御が不十分な状態。
8. 被験者の安全性を損なう可能性のあるベースライン12誘導ECG異常（ベースラインQTc間隔≧470ミリ秒、完全左脚ブロック（LBBB）、急性または不特定の心筋梗塞、臨床的意義のある活動性心筋虚血性ST-Tセグメント変化など） 、2度または3度の房室（AV）ブロック、または重度の徐脈または頻脈）。
9. 過去6か月以内に以下のいずれかを経験したことがある：心筋梗塞、QT延長症候群、トルサード・ド・ポワント、不整脈（左前脚ブロックまたは左後脚ブロックを伴う右脚ブロック（RBBB）などの二重脚ブロック、3番目の右脚ブロックなど）度房室ブロック）、不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植、症候性慢性心不全（CHF）、ニューヨーク心臓協会が定義するグレードIIIまたはIVの心機能、脳血管障害、一過性脳虚血、症候性肺塞栓症、および／またはその他の臨床的に重大な血栓塞栓性疾患エピソード。 NCI CTCAE ≥ グレード 2 の持続性不整脈、任意のグレードの心房細動 (無症候性の合併症のない心房細動はグレード 2 以上である必要がありました)。 QTcF > 470 ミリ秒の植込み型心調律装置/ペースメーカーを装着している患者の登録については、研究者とスポンサーが話し合う必要があります。
10. -不安定な、または安全性または研究コンプライアンスに影響を与える可能性のある他の疾患または病状、制御されていない高血圧（収縮期血圧> 160 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHg）を含む、重篤または制御されていない全身疾患を患っている被験者。 コントロールされていない糖尿病、活動性出血、眼病変、その他の重篤な精神疾患、神経疾患、心血管疾患、呼吸器系疾患。

11. 無症候性の慢性HBVまたはHCVキャリアを除く、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎ウイルス（HBV）、およびC型肝炎ウイルス（HCV）感染を含む既知の活動性感染症。 活動性 HBV、HCV、または HIV 感染は次のように定義されます。

    1. B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性およびHBV-DNA ≥ 2000 cps/mL または 500 IU/mL。 HBs抗原陰性、抗HBc陽性の患者はHBV再活性化のリスクが高く、がん治療の開始前に抑制的な抗ウイルス療法が必要です。
    2. 抗 HCV 抗体陽性かつ HCV-RNA が部位によって定義される正常上限値を超えている。
    3. 日和見感染が制御されていない抗 HIV 抗体陽性。 CD4+数が350細胞/μL未満で抗HIV抗体陽性であり、がん治療前にHIV治療が必要である。他の条件では併用ARTは可能だが治療は許容されず、毒性が治験薬の毒性と混同されている。
12. -陽性と診断された間質性肺疾患または間質性肺炎（ILD）、薬物誘発性ILD、またはホルモン療法を必要とする放射線肺炎の病歴、または活動性ILDの何らかの証拠（例：ベースラインでの急性発症または進行性肺炎/肺線維症）、または肺治験責任医師の判断により登録に適さない症状、または間質性肺疾患を引き起こす可能性があり登録に適さない高リスク因子。
13. -薬物の摂取、輸送または吸収に影響を与える可能性のあるスクリーニング時の臨床的に重大な胃腸異常（嚥下障害、制御不能な吐き気と嘔吐、活動性胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、慢性下痢、腸閉塞、長期投与を必要とする胃疾患など）治療法のない PPI の影響など）。
14. 臨床的に重大な凝固亢進。
15. 妊娠中および授乳中の女性。
16. 研究者の意見において、この研究への参加に適さないと考えられる被験者（例えば、被験者の最大の利益、被験者のコンプライアンスなどの治療に沿っていない）。