En studie av TYK-00540 hos vuxna patienter med solida tumörer (ASOTIAPWST)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år.

2. I eskaleringsfasen för singelmedel bör försökspersoner uppfylla följande kriterium vid screening: Histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade/metastaserande solida tumörer som inte har, misslyckad eller intolererad standardvård (SOC). försökspersoner bör uppfylla följande kriterier vid screening: Kohort 1: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad platinaresistent HGSOC (platinaresistent: svarar först på behandling med läkemedel som innehåller platina, men kommer sedan tillbaka inom 6 månadersperioden; endast kvinnliga försökspersoner kommer att vara inskriven). Kohort 2: Histologiskt eller cytologiskt bekräftade lokalt avancerade/metastaserande TNBC som har fått två linjer av standardvård (SOC), inklusive:

   1. All tidigare behandling kan betraktas som en av SOC-kurerna om den utförs på patienter med receptorstatus som trippelnegativ, oavsett tidigare patologisk typ;
   2. För patienter vars behandling har ändrats på grund av intolerans mot toxicitet, kan de oacceptabla regimerna inkluderas som en av de tidigare standarderna för vårdregimer;
   3. För neoadjuvant och/eller adjuvant kemoterapi, om återfall eller sjukdomsprogression till lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom inträffar under behandlingen eller inom 12 månader efter avslutad behandling (minst 2 cykler har avslutats), kommer det att betraktas som en av SOC-regimerna ;
   4. För patienter med dokumenterade BRCA1/BRCA2-mutationer i könscellerna, om de har behandlats med en godkänd PARP-hämmare, kan PARP-hämmaren betraktas som en av de två linjerna av tidigare SOC-regimer som krävs.

   I kombinationsmedlets upptrappning och kombinationsexpansionsfasen (kohort 3) ska försökspersoner uppfylla följande kriterier vid screening: ER+/HER2-bröstcancer med som har återfallit eller utvecklats efter behandling med CDK4/6-hämmare (ingen tidigare behandling av fulvestrant eller andra SERDs, SERCA; inga kontraindikationer för användning av fulvestrant; för lokalt avancerade eller metastaserande sjukdomsstadier, antalet kemoterapilinjer ≤ 1). Obs: Histologiskt bekräftat bröstkarcinom som uttrycker positiv ER (≥1 % tumörceller som uttrycker ER som positiv på IHC-färgning, rekommenderas av ASCO/CAP Guideline Update 2020. I samband med expansionsstudien kommer endast ER+ IHC-färgning ≥10 % att betraktas som ER+ i denna kohort. Negativ HER2 definieras som IHC 0 eller 1+, eller IHC 2+ men bekräftas av den negativa ISH, rekommenderad av ASCO/CAP Guideline 2018.

3. Försökspersoner i eskaleringsfasen bör ha mätbara eller utvärderbara lesioner vid baslinjen; Mätbara lesioner krävs i expansionsfasen (RECIST 1.1).
4. ECOG-prestandastatus är 0 till 1 och det finns ingen försämring under de 2 veckorna före den första dosen.
5. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
6. Adekvata organfunktioner, definierade som: ALAT eller ASAT ≤ 2,5×den övre normalgränsen (ULN) eller ≤ 5 ×ULN med dokumenterad leverpåverkan (såsom levermetastaser eller en primär galltumör) och Totalt bilirubin ≤ 1,5 ×ULN (patienter) med Gilberts sjukdom kan registreras med sponsorgodkännande); Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×109/L, Trombocytantal ≥ 80 ×109/L och Hemoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dL, vilket inte kräver tillväxtfaktor och transfusionsstöd under minst 14 dagar före screening; Tillräcklig njurfunktion, kreatininclearance ≥ 60 ml/min (enligt Cockcroft och Gaults formel). Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.
7. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke godkänt av institutionell granskningsnämnd (IRB) eller oberoende etisk kommitté (IEC).
8. Viljan hos män och kvinnor med reproduktionspotential att observera konventionell och effektiv preventivmedel under behandlingens varaktighet och 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen; detta kan innefatta barriärmetoder som kondom eller diafragma med spermiedödande gel.

Exklusions kriterier:

1. Känd allergi mot eventuella hjälpämnen i TYK-00540 tabletter (för kombinations-medelsupptrappningsfas och kombinationsexpansionsfas bör även kända kontraindikationer mot fulvestrant övervägas).
2. Patienter med tidigare terapi av: Systemisk antitumörbehandling såsom standardkemoterapi, makromolekylärt riktade läkemedel och immunologisk läkemedelsbehandling inom 28 dagar före den första dosen; mottagning av endokrin terapi, småmolekylära läkemedel och oral fluorouracil inom 14 dagar före den första dosen; mottagning av nitrosoureas och mitomycin inom 6 veckor före den första dosen Större operationer (förutom mindre operationer såsom blindtarmsinflammation och tumörbiopsi) inom 4 veckor före den planerade starten av TYK-00540. Försökspersoner som har tagit protonpumpshämmare (PPI) inom 7 dagar före den första dosen av TYK-00540, eller som behöver fortsätta behandlingen under studien. Patienter som fick och behöver fortsätta behandlingen med läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet eller potentiellt orsaka Torsade de pointe ventrikulär takykardi under behandlingen. Deltagande i andra kliniska prövningar (exklusive icke-interventionella läkemedelsprövningar) inom 28 dagar före den första dosen; Tidigare allogen benmärgstransplantation.
3. Försökspersoner med andra maligniteter eller en historia av andra maligna tumörer, förutom botat basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer, carcinom in situ i livmoderhalsen, papillär sköldkörtelcancer, carcinom in situ i bröstkanalen eller andra maligna tumörer som har överlevt i mer än 5 år.
4. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än NCI CTCAE Grad 1 vid tidpunkten för studiebehandlingens start med undantag för grad 2 alopeci och tidigare platinaterapirelaterad neuropati.
5. Patienter med primära tumörer i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-metastaser som har misslyckats med lokal terapi. Patienter som är asymtomatiska eller kliniskt stabila och som inte behöver steroider och andra behandlingar för CNS-metastaser ≥ 28 dagar och som är radiografiskt stabila under screeningsperioden kan inkluderas.
6. Försökspersonen har symtom på ryggmärgskompression på grund av tumören.
7. Okontrollerbar eller dåligt kontrollerad effusion av bröst, buk, bäcken eller hjärtsäck.
8. Alla baslinjeavvikelser i 12-avlednings-EKG som kan försämra säkerheten för försökspersoner (såsom baseline QTc-intervall ≥ 470 msek, komplett vänster grenblock (LBBB), akut eller ospecificerad hjärtinfarkt, aktiv myokardiell ischemisk ST-T-segmentförändring med klinisk betydelse , andra eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) block, eller svår bradykardi eller takykardi).
9. Har haft något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, långt QT-syndrom, torsades de pointes, arytmier (dubbelt grenblock, såsom höger grenblock (RBBB) med vänster främre eller bakre grenblock, tredje- grad atrioventrikulär blockering), instabil angina, krans-/periferal bypasstransplantation, symptomatisk kronisk hjärtsvikt (CHF), hjärtfunktion av grad III eller IV enligt definitionen av New York Heart Association, cerebrovaskulär olycka, övergående cerebral ischemi, symptomatisk lungemboli och /eller andra kliniskt signifikanta episoder av tromboemboliska sjukdomar. NCI CTCAE ≥ Grad 2 ihållande arytmi, vilken grad av förmaksflimmer som helst (asymptomatiskt okomplicerat förmaksflimmer krävdes vara av ≥ Grad 2). Inskrivning av patienter som har en implanterad hjärtrytmapparat/pacemaker med QTcF > 470 msek måste diskuteras av utredarna och sponsorn.
10. Försökspersoner med någon annan sjukdom eller medicinskt tillstånd som är instabilt eller kan påverka deras säkerhet eller studieöverensstämmelse, någon allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom, inklusive okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck > 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg). Okontrollerad diabetes, aktiv blödning, ögonskador och andra allvarliga psykiska, neurologiska, hjärt- och kärlsjukdomar eller andningsorgan.

11. Kända aktiva infektioner, inklusive humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV), med undantag för asymtomatiska kroniska HBV- eller HCV-bärare. Aktiva HBV-, HCV- eller HIV-infektioner definieras som:

    1. Hepatit B ytantigen (HBsAg) positiv och HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml eller 500 IE/ml; HBsAg-negativa, anti-HBc-positiva patienter löper hög risk för HBV-reaktivering som kräver suppressiv antiviral terapi innan cancerterapi påbörjas;
    2. Anti-HCV-antikroppspositiv och HCV-RNA > övre normalgräns definierad av platser;
    3. Anti-HIV antikropp positiv med okontrollerade opportunistiska infektioner; anti-HIV-antikropp positiv med CD4+-antal < 350 celler/uL som kräver HIV-behandling före cancerbehandlingen; andra tillstånd som tillåter samtidig ART men terapin tolereras inte och att toxiciteterna förväxlas med toxiciteter för prövningsläkemedel.
12. Historik av positivt diagnostiserad interstitiell lungsjukdom eller interstitiell lunginflammation (ILD), läkemedelsinducerad ILD eller strålningspneumonit som kräver hormonbehandling, eller tecken på aktiv ILD (t. symtom som inte är lämpliga för inskrivning i utredarens bedömning eller de högriskfaktorer som kan orsaka interstitiell lungsjukdom och inte är lämpliga för inskrivning.
13. Kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser vid screening som kan påverka intag, transport eller absorption av läkemedel (såsom dysfagi, okontrollerbart illamående och kräkningar, aktivt magsår, ulcerös kolit, Crohns sjukdom, kronisk diarré, tarmobstruktion, magsjukdomar som kräver långvarig administrering av magsäcken av PPI utan botemedel, etc.).
14. Kliniskt signifikant hyperkoagulabilitet.
15. Gravida och ammande kvinnor.
16. Försökspersoner som, enligt utredarens uppfattning, inte skulle vara lämpliga för deltagande i denna studie (t.ex. inte i linje med behandlingen av försökspersonens bästa nytta, ämnesföljsamhet, etc.).