TYK-00540-tutkimus aikuispotilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia (ASOTIAPWST)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta.

2. Yhden aineen eskalaatiovaiheessa koehenkilöiden tulee täyttää seuraavat kriteerit seulonnassa: Histologisesti tai sytologisesti varmistetut paikallisesti edenneet/metastaattiset kiinteät kasvaimet, joilla ei ole, epäonnistunutta tai siedettynä standardihoitoa (SOC). koehenkilöiden tulee täyttää seuraavat kriteerit seulonnassa: Kohortti 1: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu platinaresistentti HGSOC (platinaresistentti: reagoi aluksi platinaa sisältävien lääkkeiden hoitoon, mutta palaa sitten 6 kuukauden kuluessa; vain naispuoliset koehenkilöt). kirjoilla). Kohortti 2: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti pitkälle edennyt/metastaattinen TNBC, joille on annettu kaksi standardihoitoa (SOC), mukaan lukien:

   1. Mitä tahansa aikaisempaa hoitoa voidaan pitää yhtenä SOC-hoito-ohjelmista, jos se suoritetaan potilaille, joiden reseptoristatus on kolminkertaisesti negatiivinen aiemmasta patologisesta tyypistä riippumatta;
   2. Potilaille, joiden hoitoa on muutettu toksisuuden sietämättömyyden vuoksi, sietämättömät hoito-ohjelmat voidaan sisällyttää yhdeksi aikaisemmista hoito-ohjeista;
   3. Neoadjuvantti- ja/tai adjuvanttikemoterapiassa, jos uusiutuminen tai sairauden eteneminen paikallisesti edenneeksi tai metastaattiseksi sairaudeksi ilmenee hoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta (vähintään 2 sykliä on suoritettu), sitä pidetään yhtenä SOC-hoito-ohjelmista. ;
   4. Potilaille, joilla on dokumentoituja ituradan BRCA1/BRCA2-mutaatioita, jos heitä on hoidettu hyväksytyllä PARP-inhibiittorilla, PARP-inhibiittoria voidaan pitää yhtenä kahdesta edeltävistä SOC-hoito-ohjelmista.

   Yhdistelmäaineen eskalaatio- ja yhdistelmän laajentamisvaiheessa (kohortti 3) koehenkilöiden tulee täyttää seuraavat kriteerit seulonnassa: ER+/HER2-rintasyöpä, joka on uusiutunut tai edennyt CDK4/6-estäjien hoidon jälkeen (ei aikaisempaa fulvestrantti- tai muut SERD-sairaudet, SERCA; ei vasta-aiheita fulvestrantin käytölle; paikallisesti edenneiden tai metastaattisten tautivaiheiden tapauksessa kemoterapialinjojen lukumäärä ≤ 1). Huomautus: Histologisesti vahvistettu rintasyöpä, joka ilmentää positiivista ER:ää (≥ 1 % kasvainsoluista, jotka ilmentävät ER:tä positiivisina IHC-värjäyksessä, suosittelee ASCO/CAP Guideline Update 2020 -suositus). Laajennustutkimuksessa vain ER+ IHC-värjäys ≥10 % katsotaan ER+:ksi tässä kohortissa. Negatiivinen HER2 määritellään arvoksi IHC 0 tai 1+ tai IHC 2+, mutta sen vahvistaa negatiivinen ISH, jota suosittelee ASCO/CAP Guideline 2018.

3. Eskalaatiovaiheessa olevilla koehenkilöillä tulisi olla mitattavissa olevia tai arvioitavissa olevia leesioita lähtötasolla; Mitattavissa olevat leesiot tarvitaan laajennusvaiheessa (RECIST 1.1).
4. ECOG-suorituskykytila ​​on 0–1, eikä se ole heikentynyt 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
5. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
6. Riittävät elinten toiminnot, jotka määritellään seuraavasti: ALAT tai ASAT ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5 × ULN, jossa on dokumentoitu maksan vaikutus (kuten maksametastaasi tai primaarinen sappitietuumori) ja kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (potilaat) joilla on Gilbertin tauti, voidaan ilmoittautua sponsorin suostumuksella); Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, verihiutalemäärä ≥ 80 × 109/l ja hemoglobiini (Hb) ≥ 9 mg/dl, ei vaadi kasvutekijää ja verensiirtotukea vähintään 14 päivää ennen seulontaa; Riittävä munuaisten toiminta, kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan). Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 %.
7. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus, jonka on hyväksynyt institutionaalinen arviointilautakunta (IRB) tai riippumaton eettinen komitea (IEC).
8. Lisääntymiskykyisten miesten ja naisten halukkuus noudattaa tavanomaista ja tehokasta ehkäisyä hoidon ajan ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; tämä voi sisältää suojamenetelmiä, kuten kondomi tai diafragma spermisidigeelillä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnettu allergia TYK-00540-tablettien apuaineille (yhdistelmä-aineen eskalaatiovaiheessa ja yhdistelmän laajennusvaiheessa, myös fulvestrantin tunnetut vasta-aiheet tulee ottaa huomioon).
2. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa: Systeemistä kasvainten vastaista hoitoa, kuten tavallista kemoterapiaa, makromolekulaarisesti kohdistettuja lääkkeitä ja immunologista lääkehoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; endokriinisen hoidon, pienimolekyylisten lääkkeiden ja suun kautta otettavan fluorourasiilin vastaanotto 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; nitrosoureoiden ja mitomysiinin vastaanotto 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta Suuri leikkaus (paitsi pienet leikkaukset, kuten umpilisäkkeentulehdus ja kasvainbiopsia) 4 viikon sisällä ennen suunniteltua TYK-00540:n alkamista. Koehenkilöt, jotka ovat ottaneet protonipumpun estäjiä (PPI) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä TYK-00540-annosta tai jotka tarvitsevat hoidon jatkamista tutkimuksen aikana. Potilaat, jotka saivat ja joiden on jatkettava hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa tai mahdollisesti aiheuttavan torsade de pointe -kammiotakykardiaa hoidon aikana. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin (lukuun ottamatta ei-interventiolääkkeiden kliinisiä tutkimuksia) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta; Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto.
3. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia tai joilla on aiemmin ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi parannettu ihon tyvisolusyöpä tai okasolusyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, kilpirauhassyöpää, rintatiehyen karsinooma in situ tai muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat selvinneet yli 5 vuotta.
4. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka olivat suurempia kuin NCI CTCAE Grade 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä ja aiempaa platinahoitoon liittyvää neuropatiaa.
5. Potilaat, joilla on primaarinen keskushermoston (CNS) kasvain tai keskushermoston etäpesäkkeitä, joiden paikallinen hoito ei ole epäonnistunut. Mukaan voidaan ottaa potilaat, jotka ovat oireettomia tai kliinisesti stabiileja eivätkä tarvitse steroideja tai muita hoitoja keskushermoston etäpesäkkeisiin ≥ 28 päivää ja jotka ovat radiografisesti stabiileja seulontajakson aikana.
6. Potilaalla on kasvaimen aiheuttamia selkäytimen kompressiooireita.
7. Hallitsematon tai huonosti hallittu effuusio rinnassa, vatsassa, lantiossa tai sydänpussissa.
8. Kaikki lähtötilanteen 12-kytkentäisen EKG:n poikkeavuudet, jotka voivat heikentää koehenkilöiden turvallisuutta (kuten lähtötilanteen QTc-aika ≥ 470 ms, täydellinen vasemmanpuoleinen haarakatkos (LBBB), akuutti tai määrittelemätön sydäninfarkti, aktiiviset sydänlihaksen iskeemiset ST-T-segmentin muutokset, joilla on kliinistä merkitystä , toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos tai vaikea bradykardia tai takykardia).
9. Sinulla on ollut jokin seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana: sydäninfarkti, pitkän QT-ajan oireyhtymä, torsades de pointes, rytmihäiriöt (kaksoiskimppu haarakatkos, kuten oikeanpuoleinen haarakatkos (RBBB), jossa on vasen etu- tai takahaarakatkos, kolmas asteen eteiskammiokatkos), epästabiili angina pectoris, sepelvaltimoiden/perifeeristen valtimoiden ohitusleikkaus, oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF), asteen III tai IV sydämen toiminta New York Heart Associationin määrittelemällä tavalla, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä aivoiskemia, oireinen keuhkoembolia ja /tai muita kliinisesti merkittäviä tromboembolisia sairauksia. NCI CTCAE ≥ asteen 2 jatkuva rytmihäiriö, mikä tahansa aste eteisvärinä (oireettoman komplisoitumattoman eteisvärinän piti olla ≥ asteen 2). Tutkijoiden ja toimeksiantajan on keskusteltava niiden potilaiden rekisteröinnistä, joilla on implantoitu sydämen rytmilaite/tahdistin, jonka QTcF on > 470 ms.
10. Potilaat, joilla on jokin muu sairaus tai lääketieteellinen tila, joka on epävakaa tai voi vaikuttaa heidän turvallisuuteensa tai tutkimusten noudattamiseen, mikä tahansa vakava tai hallitsematon systeeminen sairaus, mukaan lukien hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg). Hallitsematon diabetes, aktiivinen verenvuoto, silmävauriot ja muut vakavat mielenterveyden, neurologiset, sydän- ja verisuoni- tai hengityselinten sairaudet.

11. Tunnetut aktiiviset infektiot, mukaan lukien ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) ja hepatiitti C -virus (HCV), lukuun ottamatta oireettomia kroonisia HBV- tai HCV-kantajia. Aktiiviset HBV-, HCV- tai HIV-infektiot määritellään seuraavasti:

    1. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) -positiivinen ja HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml tai 500 IU/ml; HBsAg-negatiiviset, anti-HBc-positiiviset potilaat ovat suuressa riskissä HBV:n uudelleenaktivoitumiselle, jotka tarvitsevat estävää viruslääkitystä ennen syöpähoidon aloittamista;
    2. Anti-HCV-vasta-ainepositiivinen ja HCV-RNA > normaalin yläraja paikkojen mukaan;
    3. Anti-HIV-vasta-ainepositiivinen ja hallitsemattomia opportunistisia infektioita; anti-HIV-vasta-ainepositiivinen CD4+-määrällä < 350 solua/ul, joka vaatii HIV-hoitoa ennen syöpähoitoa; muut olosuhteet, jotka mahdollistavat samanaikaisen ART:n, mutta hoitoa ei siedetty ja että toksisuudet sekoitettiin tutkittavien lääkkeiden toksisuuksiin.
12. Positiivisesti diagnosoitu interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama ILD tai säteilykeuhkotulehdus, joka vaatii hormonihoitoa, tai mitä tahansa näyttöä aktiivisesta ILD:stä (esim. akuutti tai etenevä keuhkotulehdus/keuhkofibroosi lähtötilanteessa) tai keuhkosyöpä oireet, jotka eivät sovi tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan, tai korkean riskin tekijät, jotka voivat aiheuttaa interstitiaalista keuhkosairautta ja jotka eivät sovellu tutkimukseen.
13. Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet seulonnassa, jotka voivat vaikuttaa lääkkeiden saantiin, kuljetukseen tai imeytymiseen (kuten dysfagia, hallitsematon pahoinvointi ja oksentelu, aktiivinen mahahaava, haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, krooninen ripuli, suolitukos, pitkäkestoista antoa vaativat mahasairaudet PPI:t ilman hoitoa jne.).
14. Kliinisesti merkittävä hyperkoagulaatio.
15. Raskaana olevat ja imettävät naiset.
16. Koehenkilöt, jotka tutkijan mielestä eivät soveltuisi osallistumaan tähän tutkimukseen (esim. eivät ole sopusoinnussa koehenkilön parhaan hyödyn kohtelun, tutkittavan suostumuksen kanssa jne.).