Uno studio su TYK-00540 in pazienti adulti con tumori solidi (ASOTIAPWST)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni.

2. Nella fase di escalation con agente singolo, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri allo screening: tumori solidi localmente avanzati/metastatici confermati istologicamente o citologicamente che non presentano uno standard di cura (SOC), fallito o intollerato. Nella fase di espansione con agente singolo, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri allo screening: Coorte 1: HGSOC resistente al platino confermato istologicamente o citologicamente (resistente al platino: risponde inizialmente al trattamento con farmaci che contengono platino, ma poi ritorna entro un periodo di 6 mesi; solo i soggetti di sesso femminile saranno iscritto). Coorte 2: TNBC localmente avanzato/metastatico confermato istologicamente o citologicamente che hanno ricevuto due linee di regimi di cura standard (SOC), tra cui:

   1. Qualsiasi trattamento precedente può essere considerato come uno dei regimi SOC se eseguito su pazienti con stato recettoriale triplo negativo, indipendentemente dal tipo patologico precedente;
   2. Per i pazienti il ​​cui trattamento è stato modificato a causa dell'intolleranza alla tossicità, i regimi intollerabili possono essere inclusi come uno dei regimi di cura standard precedenti;
   3. Per la chemioterapia neoadiuvante e/o adiuvante, se si verifica una recidiva o una progressione della malattia verso una malattia localmente avanzata o metastatica durante il trattamento o entro 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento (almeno 2 cicli sono stati completati), sarà considerato come uno dei regimi SOC ;
   4. Per i pazienti con mutazioni germinali BRCA1/BRCA2 documentate, se sono stati trattati con un inibitore di PARP approvato, allora l'inibitore di PARP può essere considerato come una delle 2 linee di regimi SOC precedenti richiesti.

   Nella fase di incremento della combinazione di agenti e di espansione della combinazione (Coorte 3), i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri allo screening: carcinoma mammario ER+/HER2 con recidiva o progressione dopo il trattamento con inibitori CDK4/6 (nessun precedente trattamento con fulvestrant o altri SERD, SERCA; nessuna controindicazione all'uso di fulvestrant; per stadi di malattia localmente avanzata o metastatica, numero di linee chemioterapiche ≤ 1). Nota: carcinoma mammario confermato istologicamente che esprime ER positivo (≥1% di cellule tumorali che esprimono ER come positive alla colorazione IHC, raccomandato dall'aggiornamento 2020 delle linee guida ASCO/CAP. Ai fini dello studio di espansione, solo la colorazione IHC ER+ ≥10% sarà considerata ER+ in questa coorte. L'HER2 negativo è definito come IHC 0 o 1+, o IHC 2+ ma confermato dall'ISH negativo, raccomandato dalle linee guida ASCO/CAP 2018.

3. I soggetti nella fase di escalation dovrebbero avere lesioni misurabili o valutabili al basale; Lesioni misurabili richieste nella fase di espansione (RECIST 1.1).
4. Il performance status ECOG è compreso tra 0 e 1 e non si è verificato alcun peggioramento nelle 2 settimane precedenti la prima dose.
5. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
6. Funzioni d'organo adeguate, definite come: ALT o AST ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5 × ULN con coinvolgimento epatico documentato (come metastasi epatiche o tumore biliare primario) e bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (soggetti con la malattia di Gilbert possono essere iscritti previa approvazione dello Sponsor); Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 80 × 109/L ed emoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dL, senza necessità di fattore di crescita e supporto trasfusionale per almeno 14 giorni prima dello screening; Funzionalità renale adeguata, clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault). Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%.
7. Disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) o dal comitato etico indipendente (IEC).
8. Disponibilità di uomini e donne con potenziale riproduttivo a osservare un controllo delle nascite convenzionale ed efficace per la durata del trattamento e 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; questo può includere metodi di barriera come preservativo o diaframma con gel spermicida.

Criteri di esclusione:

1. Allergia nota a qualsiasi eccipiente delle compresse TYK-00540 (per la fase di escalation dell'agente combinato e la fase di espansione della combinazione, devono essere prese in considerazione anche le controindicazioni note al fulvestrant).
2. Soggetti con precedente terapia di: trattamento antitumorale sistemico come chemioterapia standard, farmaci a bersaglio macromolecolare e terapia farmacologica immunologica entro 28 giorni prima della prima dose; ricevimento di terapia endocrina, farmaci mirati a piccole molecole e fluorouracile orale entro 14 giorni prima della prima dose; ricevimento di nitrosouree e mitomicina entro 6 settimane prima della prima dose Intervento chirurgico maggiore (eccetto interventi chirurgici minori come appendicite e biopsia tumorale) entro 4 settimane prima dell'inizio previsto di TYK-00540. Soggetti che hanno assunto inibitori della pompa protonica (PPI) entro 7 giorni prima della prima dose di TYK-00540 o che richiedono la continuazione della terapia durante lo studio. Soggetti che stavano ricevendo e necessitano di continuare il trattamento con farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc o potenzialmente causare tachicardia ventricolare da torsione di punta durante il trattamento. Partecipazione ad altri studi clinici (esclusi studi clinici sui farmaci non interventistici) entro 28 giorni prima della prima dose; Precedente trapianto allogenico di midollo osseo.
3. Soggetti con altre neoplasie o con una storia di altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose guarito, carcinoma in situ della cervice, carcinoma papillare della tiroide, carcinoma in situ del dotto mammario o altri tumori maligni che sono sopravvissuti per più di 5 anni.
4. Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia superiore al Grado 1 NCI CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia di Grado 2 e della precedente neuropatia correlata alla terapia con platino.
5. Pazienti con tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del sistema nervoso centrale che hanno fallito la terapia locale. Possono essere arruolati pazienti asintomatici o clinicamente stabili che non necessitano di steroidi o altri trattamenti per metastasi al sistema nervoso centrale ≥ 28 giorni e che sono radiograficamente stabili durante il periodo di screening.
6. Il soggetto presenta sintomi di compressione del midollo spinale dovuti al tumore.
7. Versamento incontrollabile o scarsamente controllato del torace, dell'addome, della pelvi o del pericardio.
8. Qualsiasi anomalia dell'ECG a 12 derivazioni al basale che possa compromettere la sicurezza dei soggetti (come intervallo QTc al basale ≥ 470 msec, blocco di branca sinistro completo (LBBB), infarto miocardico acuto o non specificato, modifiche ischemiche miocardiche attive del segmento ST-T con significato clinico , blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado o bradicardia o tachicardia grave).
9. Ha avuto uno qualsiasi dei seguenti sintomi negli ultimi 6 mesi: infarto del miocardio, sindrome del QT lungo, torsioni di punta, aritmie (blocco di branca a doppio fascio, come blocco di branca destra (RBBB) con blocco di branca anteriore o posteriore sinistra, terzo- grado di blocco atrioventricolare), angina instabile, bypass coronarico/arterioso periferico, insufficienza cardiaca cronica sintomatica (ICC), funzione cardiaca di grado III o IV come definita dalla New York Heart Association, incidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale transitoria, embolia polmonare sintomatica e /o altri episodi di malattia tromboembolica clinicamente significativi. Aritmia persistente NCI CTCAE ≥ Grado 2, qualsiasi grado di fibrillazione atriale (la fibrillazione atriale asintomatica e non complicata doveva essere di ≥ Grado 2). L'arruolamento di pazienti portatori di un dispositivo per il ritmo cardiaco/pacemaker impiantato con QTcF > 470 msec deve essere discusso dallo sperimentatore e dallo sponsor.
10. Soggetti con qualsiasi altra malattia o condizione medica che sia instabile o che potrebbe influire sulla loro sicurezza o conformità allo studio, qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, inclusa ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica > 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica > 100 mmHg). Diabete incontrollato, sanguinamento attivo, lesioni oculari e altre gravi malattie mentali, neurologiche, cardiovascolari o respiratorie.

11. Infezioni attive note, tra cui l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), da virus dell'epatite B (HBV) e da virus dell'epatite C (HCV), ad eccezione dei portatori asintomatici cronici di HBV o HCV. Le infezioni attive da HBV, HCV o HIV sono definite come:

    1. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL o 500 UI/mL; I pazienti HBsAg negativi e anti-HBc positivi sono ad alto rischio di riattivazione dell'HBV e richiedono una terapia antivirale soppressiva prima dell'inizio della terapia antitumorale;
    2. Positività agli anticorpi anti-HCV e HCV-RNA > limite normale superiore definito dai siti;
    3. Positività agli anticorpi anti-HIV con infezioni opportunistiche non controllate; positivo agli anticorpi anti-HIV con conta CD4+ < 350 cellule/μL che richiede una terapia anti-HIV prima del trattamento del cancro; altre condizioni che consentono la terapia antiretrovirale concomitante ma la terapia non è tollerata e le tossicità vengono confuse con quelle dei farmaci sperimentali.
12. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale (ILD) positivamente diagnosticata, ILD indotta da farmaci o polmonite da radiazioni che richiede terapia ormonale, o qualsiasi evidenza di ILD attiva (ad es. polmonite/fibrosi polmonare ad esordio acuto o progressiva al basale) o malattia polmonare sintomi che non sono idonei per l'arruolamento a giudizio dello sperimentatore o fattori ad alto rischio che possono causare malattia polmonare interstiziale e non sono idonei per l'arruolamento.
13. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative allo screening che possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento dei farmaci (come disfagia, nausea e vomito incontrollabili, ulcera gastrica attiva, colite ulcerosa, morbo di Crohn, diarrea cronica, ostruzione intestinale, malattie gastriche che richiedono somministrazione a lungo termine di IPP senza cura, ecc.).
14. Ipercoagulabilità clinicamente significativa.
15. Donne in gravidanza e in allattamento.
16. Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore, non sarebbero idonei alla partecipazione a questo studio (ad esempio, non in linea con il trattamento del miglior beneficio del soggetto, conformità del soggetto, ecc.).