A TYK-00540 vizsgálata szilárd daganatos felnőtt betegeken (ASOTIAPWST)

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥18 év.

2. Az egyszeres eszkalációs fázisban az alanyoknak a következő kritériumoknak kell megfelelniük a szűréskor: Szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus szolid tumorok, amelyek nem rendelkeznek, sikertelen vagy nem tolerálható standard ellátással (SOC). Az egyszeres expanziós fázisban az alanyoknak a következő kritériumoknak kell megfelelniük a szűréskor: 1. kohorsz: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt platinarezisztens HGSOC (Platinarezisztens: először reagál a platinatartalmú gyógyszerekkel végzett kezelésre, de utána 6 hónapon belül visszatér; csak női alanyok kerülnek vizsgálatra beiratkozott). 2. kohorsz: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus TNBC, akik kétféle standard gondozási (SOC) kezelésben részesültek, beleértve:

   1. Bármely korábbi kezelés az SOC-kúrák egyikének tekinthető, ha tripla-negatív receptorstátusú betegeken hajtják végre, függetlenül a korábbi patológiás típustól;
   2. Azoknál a betegeknél, akiknek a kezelését a toxicitás elviselhetetlensége miatt megváltoztatták, az elviselhetetlen kezelési rendek az ellátási rendek egyik korábbi standardjaként szerepelhetnek;
   3. A neoadjuváns és/vagy adjuváns kemoterápia esetében, ha a kezelés alatt vagy a kezelés abbahagyását követő 12 hónapon belül visszaesés vagy a betegség lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegséggé progressziója következik be (legalább 2 ciklus befejeződött), az az SOC-kúrák egyikének minősül. ;
   4. A dokumentált csíravonal BRCA1/BRCA2 mutációval rendelkező betegek esetében, ha jóváhagyott PARP-gátlóval kezelték őket, akkor a PARP-inhibitor a korábbi SOC-kezelések két sora egyikének tekinthető.

   A kombinációs szer eszkalációs és kombinációs expanziós fázisában (3. kohorsz) az alanyoknak a következő kritériumoknak kell megfelelniük a szűrés során: ER+/HER2-emlőrák, akiknél a CDK4/6-gátlókkal végzett kezelés után kiújult vagy előrehaladott (nincs előzetes fulvesztrant- vagy egyéb SERD-k, SERCA; nincs ellenjavallat a fulvesztrant alkalmazására; lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségstádiumok esetén a kemoterápiás vonalak száma ≤ 1). Megjegyzés: Szövettanilag megerősített emlőkarcinóma, amely pozitív ER-t expresszál (≥1% tumorsejtek expresszálnak ER-t pozitívnak az IHC-festés során, az ASCO/CAP 2020-as irányelvfrissítés ajánlása szerint. Az expanziós vizsgálat szempontjából ebben a kohorszban csak az ER+ IHC festődés ≥10% számít ER+-nak. A negatív HER2 meghatározása IHC 0 vagy 1+, vagy IHC 2+, de a negatív ISH igazolja, az ASCO/CAP 2018. évi iránymutatása szerint.

3. Az eszkalációs fázisban lévő alanyoknak mérhető vagy értékelhető elváltozásokkal kell rendelkezniük a kiinduláskor; Az expanziós fázisban szükséges mérhető elváltozások (RECIST 1.1).
4. Az ECOG teljesítmény állapota 0 és 1 között van, és az első adag beadását megelőző 2 hétben nem tapasztalható romlás.
5. A várható élettartam legalább 3 hónap.
6. Megfelelő szervi funkciók, a következőképpen definiálva: ALT vagy AST ≤ 2,5 × a normál felső határ (ULN) vagy ≤ 5 × ULN dokumentált májérintettséggel (például májmetasztázis vagy elsődleges epeúti daganat) és összbilirubin ≤ 1,5 × ULN ( alanyok Gilbert-kórban szenvedő szponzor jóváhagyásával lehet beiratkozni); Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Thrombocytaszám ≥ 80 × 109/L és Hemoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dL, növekedési faktor és transzfúzió támogatása nélkül legalább 14 napig a szűrés előtt; Megfelelő veseműködés, kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc (a Cockcroft és Gault képlet szerint). Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50%.
7. Hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni az intézményi felülvizsgálati bizottság (IRB) vagy a független etikai bizottság (IEC) által jóváhagyott.
8. A reproduktív képességű férfiak és nők hajlandósága a hagyományos és hatékony születésszabályozás betartására a kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 6 hónapig; ez magában foglalhatja a barrier módszereket, mint például az óvszert vagy a spermicid géllel ellátott membránt.

Kizárási kritériumok:

1. Ismert allergia a TYK-00540 tabletta bármely segédanyagára (a kombinációs hatóanyag fokozási fázisában és a kombinációs expanziós fázisban a fulvesztrant ismert ellenjavallatait is figyelembe kell venni).
2. Azok az alanyok, akik korábban a következőket kezelték: Szisztémás daganatellenes kezelés, például standard kemoterápia, makromolekuláris célzott gyógyszerek és immunológiai gyógyszeres terápia az első adag beadását megelőző 28 napon belül; endokrin terápia, kis molekulájú célzott gyógyszerek és orális fluorouracil fogadása az első adag előtt 14 napon belül; nitrozoureák és mitomicin beadása az első adagot megelőző 6 héten belül Nagy műtét (kivéve kisebb műtétek, mint például vakbélgyulladás és tumorbiopszia) a TYK-00540 tervezett megkezdése előtt 4 héten belül. Azok az alanyok, akik a TYK-00540 első adagját megelőző 7 napon belül protonpumpa-gátlókat (PPI-ket) szedtek, vagy a terápia folytatását igénylik a vizsgálat alatt. Azok az alanyok, akik olyan gyógyszerekkel kaptak és folytatniuk kell a kezelést, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QTc-intervallumot, vagy potenciálisan Torsade de pointe kamrai tachycardiát okozhatnak a kezelés alatt. Részvétel más klinikai vizsgálatokban (kivéve a nem intervenciós gyógyszeres klinikai vizsgálatokat) az első adag beadását megelőző 28 napon belül; Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció.
3. Egyéb rosszindulatú daganatokban szenvedő alanyok vagy más rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve a gyógyult bőr bazálissejtes karcinómát vagy laphámsejtes karcinómát, in situ méhnyakrákot, papilláris pajzsmirigyrákot, emlővezeték in situ karcinómát vagy egyéb rosszindulatú daganatot, több mint 5 éve éltek túl.
4. A korábbi kezelésből eredő minden megoldatlan toxicitás, amely a vizsgálati kezelés megkezdésekor nagyobb volt, mint az NCI CTCAE 1. fokozata, kivéve a 2. fokozatú alopecia és a korábbi platinaterápiával összefüggő neuropátia.
5. Elsődleges központi idegrendszeri (CNS) daganatban vagy központi idegrendszeri áttétekben szenvedő betegek, akiknél a helyi terápia sikertelen volt. Azok a betegek, akik tünetmentesek vagy klinikailag stabilak, és nem igényelnek szteroidot és egyéb kezelést a központi idegrendszeri metasztázisok miatt ≥ 28 napig, és a szűrési időszak alatt radiográfiailag stabilak.
6. Az alanynak a daganat miatti gerincvelő-kompresszió tünetei vannak.
7. A mellkas, a has, a medence vagy a szívburok ellenőrizhetetlen vagy rosszul szabályozott folyadékgyülem.
8. Bármilyen kiindulási 12 elvezetéses EKG eltérés, amely ronthatja az alanyok biztonságát (mint például a kiindulási QTc-intervallum ≥ 470 msec, teljes bal oldali köteg-blokk (LBBB), akut vagy nem meghatározott szívinfarktus, aktív szívizom ischaemiás ST-T szegmens elváltozások klinikai jelentőséggel , másod- vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk vagy súlyos bradycardia vagy tachycardia).
9. Az elmúlt 6 hónapban a következők bármelyike ​​volt: szívizominfarktus, hosszú QT-szindróma, torsades de pointes, aritmiák (kettős köteg elágazás blokád, például jobb oldali köteg elágazás blokád (RBBB) bal elülső vagy hátsó ág blokkjával, harmadik fokú atrioventricularis blokk), instabil angina, szívkoszorúér/perifériás bypass graft, tünetekkel járó krónikus szívelégtelenség (CHF), III. vagy IV. fokozatú szívműködés a New York Heart Association által meghatározottak szerint, cerebrovaszkuláris baleset, átmeneti agyi ischaemia, tüneti tüdőembólia, és /vagy egyéb klinikailag jelentős thromboemboliás betegség epizódok. NCI CTCAE ≥ 2. fokozatú perzisztáló aritmia, bármilyen fokú pitvarfibrilláció (a tünetmentes, szövődménymentes pitvarfibrillációnak ≥ 2. fokozatúnak kellett lennie). A 470 msec-nél nagyobb QTcF-nél beültetett szívritmus-szabályozó készülékkel/pacemakerrel rendelkező betegek felvételét meg kell beszélni a vizsgálókkal és a szponzorral.
10. Bármilyen más betegségben vagy egészségügyi állapotban szenvedő alanyok, amelyek instabilok vagy befolyásolhatják biztonságukat vagy vizsgálati megfelelőségüket, bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségben, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást (a szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm). Nem kontrollált cukorbetegség, aktív vérzés, szemelváltozások és egyéb súlyos mentális, neurológiai, szív- és érrendszeri vagy légzőrendszeri betegségek.

11. Ismert aktív fertőzések, beleértve a humán immunhiány vírust (HIV), a hepatitis B vírust (HBV) és a hepatitis C vírust (HCV), kivéve a tünetmentes krónikus HBV vagy HCV hordozókat. Az aktív HBV, HCV vagy HIV fertőzések a következők:

    1. Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív és HBV-DNS ≥ 2000 cps/mL vagy 500 NE/ml; A HBsAg-negatív, anti-HBc-pozitív betegeknél nagy a HBV reaktiválódás kockázata, akik szuppresszív antivirális terápiát igényelnek a rákterápia megkezdése előtt;
    2. Anti-HCV antitest pozitív és HCV-RNS > helyek által meghatározott felső normál határ;
    3. HIV-ellenes antitest pozitív kontrollálatlan opportunista fertőzésekkel; anti-HIV antitest pozitív, CD4+ sejtszám < 350 sejt/uL, amely HIV-terápiát igényel a rákkezelés előtt; egyéb állapotok, amelyek lehetővé teszik az egyidejű ART-t, de a terápia nem tolerálható, és a toxicitásokat összekeverték a vizsgált gyógyszertoxicitásokkal.
12. Pozitívan diagnosztizált intersticiális tüdőbetegség vagy intersticiális tüdőgyulladás (ILD), gyógyszer által kiváltott ILD vagy hormonterápiát igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy az aktív ILD bármely bizonyítéka (pl. a kiinduláskor akut vagy progresszív tüdőgyulladás/tüdőfibrózis), vagy tüdőgyulladás olyan tünetek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem alkalmasak a felvételre, vagy azok a magas kockázatú tényezők, amelyek intersticiális tüdőbetegséget okozhatnak, és nem alkalmasak a felvételre.
13. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek a szűrés során, amelyek befolyásolhatják a gyógyszerek felvételét, szállítását vagy felszívódását (mint például dysphagia, ellenőrizhetetlen hányinger és hányás, aktív gyomorfekély, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség, krónikus hasmenés, bélelzáródás, hosszan tartó kezelést igénylő gyomorbetegségek gyógymód nélküli PPI-k stb.).
14. Klinikailag jelentős hiperkoagulabilitás.
15. Terhes és szoptató nők.
16. Azok az alanyok, akik a vizsgáló véleménye szerint nem lennének alkalmasak a vizsgálatban való részvételre (pl. nincs összhangban az alany legjobb hasznának kezelésével, alany megfelelőségével stb.).