Studie TYK-00540 u dospělých pacientů se solidními nádory (ASOTIAPWST)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.

2. Ve fázi eskalace jedním lékem by subjekty měly při screeningu splňovat následující kritérium: Histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé/metastazující solidní nádory, které nemají standardní péči (SOC), selhávají nebo netolerují. subjekty by měly při screeningu splňovat následující kritéria: kohorta 1: histologicky nebo cytologicky potvrzená platina rezistentní HGSOC (rezistentní vůči platině: nejprve reaguje na léčbu léky obsahujícími platinu, ale poté se vrátí do 6 měsíců; pouze ženy budou zapsáno). Kohorta 2: Histologicky nebo cytologicky potvrzená lokálně pokročilá/metastazující TNBC, kteří podstoupili dva režimy standardní péče (SOC), včetně:

   1. Jakákoli předchozí léčba může být považována za jeden z režimů SOC, pokud je prováděna u pacientů se stavem receptoru trojitě negativní bez ohledu na předchozí patologický typ;
   2. U pacientů, jejichž léčba byla změněna kvůli nesnášenlivosti vůči toxicitě, mohou být netolerovatelné režimy zahrnuty jako jeden z předchozích standardů režimů péče;
   3. Pokud u neoadjuvantní a/nebo adjuvantní chemoterapie dojde k relapsu nebo progresi onemocnění do lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění během léčby nebo do 12 měsíců po ukončení léčby (byly dokončeny alespoň 2 cykly), bude považována za jeden z režimů SOC ;
   4. U pacientů s dokumentovanými zárodečnými mutacemi BRCA1/BRCA2, pokud byli léčeni schváleným inhibitorem PARP, lze inhibitor PARP považovat za jednu ze 2 linií předchozích požadovaných režimů SOC.

   Ve fázi eskalace kombinačního činidla a expanze kombinace (Kohorta 3) by subjekty měly při screeningu splňovat následující kritéria: ER+/HER2 – rakovina prsu, u kterých došlo k relapsu nebo progresi po léčbě inhibitory CDK4/6 (bez předchozí léčby fulvestrantem nebo jiné SERD, SERCA, žádné kontraindikace k použití fulvestrantu, u lokálně pokročilých nebo metastatických stadií onemocnění počet linií chemoterapie ≤ 1). Poznámka: Histologicky potvrzený karcinom prsu exprimující pozitivní ER (≥1 % nádorových buněk exprimujících ER jako pozitivní při barvení IHC, doporučeno aktualizací ASCO/CAP Guideline Update 2020. Pro účely expanzní studie bude za ER+ v této kohortě považováno pouze ER+ IHC barvení ≥10 %. Negativní HER2 je definována jako IHC 0 nebo 1+ nebo IHC 2+, ale potvrzena negativním ISH, doporučeným ASCO/CAP Guideline 2018.

3. Subjekty ve fázi eskalace by měly mít měřitelné nebo hodnotitelné léze na začátku; Měřitelné léze požadované ve fázi expanze (RECIST 1.1).
4. Stav výkonnosti podle ECOG je 0 až 1 a nedochází k žádnému zhoršení během 2 týdnů před první dávkou.
5. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
6. Adekvátní orgánové funkce definované jako: ALT nebo AST ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5 × ULN s dokumentovaným postižením jater (jako jsou jaterní metastázy nebo primární žlučový nádor) a celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (subjekty s Gilbert's Disease může být zapsán se souhlasem sponzora); Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 80 × 109/l a hemoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dl, nevyžadující růstový faktor a transfuzní podporu po dobu nejméně 14 dnů před screeningem; Přiměřená funkce ledvin, clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Podle Cockcroftova a Gaultova vzorce). Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 %.
7. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas schválený institucionálním kontrolním výborem (IRB) nebo nezávislou etickou komisí (IEC).
8. Ochota mužů a žen s reprodukčním potenciálem dodržovat konvenční a účinnou antikoncepci po dobu trvání léčby a 6 měsíců po poslední dávce studované léčby; to může zahrnovat bariérové ​​metody, jako je kondom nebo diafragma se spermicidním gelem.

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergie na kteroukoli pomocnou látku tablet TYK-00540 (pro fázi eskalace kombinace a expanze kombinace je třeba vzít v úvahu také známé kontraindikace fulvestrantu).
2. Subjekty s předchozí terapií: Systémová protinádorová léčba, jako je standardní chemoterapie, makromolekulárně cílená léčiva a imunologická medikamentózní terapie během 28 dnů před první dávkou; příjem endokrinní terapie, léků cílených na malé molekuly a perorálního fluorouracilu do 14 dnů před první dávkou; příjem nitrosomočovin a mitomycinu během 6 týdnů před první dávkou Velký chirurgický zákrok (kromě menších chirurgických zákroků, jako je apendicitida a biopsie nádoru) během 4 týdnů před plánovaným zahájením TYK-00540. Subjekty, které užívaly inhibitory protonové pumpy (PPI) během 7 dnů před první dávkou TYK-00540 nebo vyžadují pokračování terapie během studie. Subjekty, které během léčby dostávaly a potřebují pokračovat v léčbě léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval nebo potenciálně způsobují torsade de pointe ventrikulární tachykardii. Účast v jiných klinických studiích (s výjimkou klinických studií neintervenčních léků) během 28 dnů před první dávkou; Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
3. Jedinci s jinými zhoubnými nádory nebo s jinými zhoubnými nádory v anamnéze, s výjimkou vyléčeného bazaliomu kůže nebo spinocelulárního karcinomu, karcinomu in situ děložního čípku, papilárního karcinomu štítné žlázy, karcinomu in situ vývodu prsu nebo jiných maligních nádorů, které přežily více než 5 let.
4. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než NCI CTCAE stupeň 1 v době zahájení studijní léčby s výjimkou alopecie stupně 2 a neuropatie související s předchozí léčbou platinou.
5. Pacienti s primárními nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázami do CNS, u kterých selhala lokální léčba. Mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou asymptomatičtí nebo klinicky stabilní a nepotřebují steroidy a jinou léčbu metastáz do CNS ≥ 28 dní a jsou rentgenologicky stabilní během období screeningu.
6. Subjekt má příznaky komprese míchy v důsledku nádoru.
7. Nekontrolovatelný nebo špatně kontrolovaný výpotek z hrudníku, břicha, pánve nebo osrdečníku.
8. Jakékoli základní abnormality 12svodového EKG, které mohou narušit bezpečnost subjektů (jako je výchozí QTc interval ≥ 470 ms, kompletní blokáda levého raménka raménka (LBBB), akutní nebo blíže nespecifikovaný infarkt myokardu, aktivní ischemické změny ST-T segmentu myokardu s klinickým významem atrioventrikulární (AV) blokáda druhého nebo třetího stupně nebo závažná bradykardie nebo tachykardie).
9. Měli jste v posledních 6 měsících některý z následujících stavů: infarkt myokardu, syndrom dlouhého QT intervalu, torsades de pointes, arytmie (blok dvojitého raménka, jako je blok pravého raménka (RBBB) s blokem levé přední nebo zadní větve, třetí blokáda stupně atrioventrikulární blokáda), nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní arterie, symptomatické chronické srdeční selhání (CHF), srdeční funkce stupně III nebo IV podle definice New York Heart Association, cerebrovaskulární příhoda, přechodná mozková ischemie, symptomatická plicní embolie a /nebo jiné klinicky významné epizody tromboembolického onemocnění. NCI CTCAE ≥ Trvalá arytmie 2. stupně, jakýkoli stupeň fibrilace síní (asymptomatická nekomplikovaná fibrilace síní musela být ≥ 2. stupně). Zápis pacientů, kteří mají implantované zařízení/kardiostimulátor pro srdeční rytmus s QTcF > 470 ms, musí projednat zkoušející a sponzor.
10. Subjekty s jakýmkoli jiným onemocněním nebo zdravotním stavem, které jsou nestabilní nebo by mohly ovlivnit jejich bezpečnost nebo dodržování studie, jakékoli závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze (systolický krevní tlak > 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Nekontrolovaný diabetes, aktivní krvácení, oční léze a další závažná duševní, neurologická, kardiovaskulární nebo respirační onemocnění.

11. Známé aktivní infekce, včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV), s výjimkou asymptomatických chronických nosičů HBV nebo HCV. Aktivní infekce HBV, HCV nebo HIV jsou definovány jako:

    1. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) pozitivní a HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml nebo 500 IU/ml; HBsAg-negativní, anti-HBc-pozitivní pacienti jsou vystaveni vysokému riziku reaktivace HBV, kteří vyžadují supresivní antivirovou léčbu před zahájením léčby rakoviny;
    2. Anti-HCV protilátka pozitivní a HCV-RNA > horní normální hranice definovaná místy;
    3. Anti-HIV protilátka pozitivní s nekontrolovanými oportunními infekcemi; pozitivní anti-HIV protilátka s počtem CD4+ < 350 buněk/ul, která vyžaduje léčbu HIV před léčbou rakoviny; jiné stavy umožňující souběžnou ART, ale terapii netolerovanou a že toxicita zaměňována s toxicitou zkoumaného léku.
12. Anamnéza pozitivně diagnostikovaného intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonie (ILD), ILD vyvolaného léky nebo radiační pneumonitidy vyžadující hormonální léčbu nebo jakýkoli důkaz aktivní ILD (např. akutní nebo progresivní pneumonitida/plicní fibróza na začátku) nebo plic symptomy, které nejsou vhodné pro zařazení podle úsudku zkoušejícího, nebo vysoce rizikové faktory, které mohou způsobit intersticiální plicní onemocnění a nejsou vhodné pro zařazení.
13. Klinicky významné gastrointestinální abnormality při screeningu, které mohou ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léků (jako je dysfagie, nekontrolovatelná nauzea a zvracení, aktivní žaludeční vřed, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, chronický průjem, střevní obstrukce, žaludeční onemocnění vyžadující dlouhodobé podávání PPI bez léčby atd.).
14. Klinicky významná hyperkoagulabilita.
15. Těhotné a kojící ženy.
16. Subjekty, které by podle názoru zkoušejícího nebyly vhodné pro účast v této studii (např. nejsou v souladu s léčbou nejlepšího prospěchu subjektu, compliance subjektu atd.).