En studie av TYK-00540 hos voksne pasienter med solide svulster (ASOTIAPWST)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år.

2. I enkeltmiddel-eskaleringsfasen bør forsøkspersonene oppfylle følgende kriterium ved screening: Histologisk eller cytologisk bekreftede lokalt avanserte/metastatiske solide svulster som ikke har, sviktet eller intolerert standardbehandling (SOC). forsøkspersoner bør oppfylle følgende kriterier ved screening: Kohort 1: Histologisk eller cytologisk bekreftet platinaresistent HGSOC (platinaresistent: reagerer først på behandling med legemidler som inneholder platina, men kommer deretter tilbake innen 6 måneders periode; bare kvinnelige forsøkspersoner vil bli påmeldt). Kohort 2: Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert/metastatisk TNBC som har mottatt to linjer med standardbehandling (SOC), inkludert:

   1. Enhver tidligere behandling kan betraktes som en av SOC-regimene dersom den utføres på pasienter med reseptorstatus som trippel-negativ, uansett tidligere patologisk type;
   2. For pasienter hvis behandling har blitt endret på grunn av intoleranse overfor toksisitet, kan de utålelige regimene inkluderes som en av de tidligere standardene for behandlingsregimer;
   3. For neoadjuvant og/eller adjuvant kjemoterapi, hvis tilbakefall eller sykdomsprogresjon til lokalt avansert eller metastatisk sykdom oppstår under behandlingen eller innen 12 måneder etter seponering av behandlingen (minst 2 sykluser er fullført), vil det bli vurdert som ett av SOC-regimene ;
   4. For pasienter med dokumenterte kimlinje-BRCA1/BRCA2-mutasjoner, hvis de har blitt behandlet med en godkjent PARP-hemmer, kan PARP-hemmeren betraktes som en av de 2 linjene med tidligere SOC-regimer som kreves.

   I kombinasjonsmiddel-eskalerings- og kombinasjonsutvidelsesfasen (kohort 3) skal forsøkspersoner oppfylle følgende kriterier ved screening: ER+/HER2-brystkreft med som har fått tilbakefall eller progredierte etter behandling med CDK4/6-hemmere (ingen tidligere behandling av fulvestrant eller andre SERDs, SERCA; ingen kontraindikasjoner for bruk av fulvestrant; for lokalt avanserte eller metastatiske sykdomsstadier, antall kjemoterapilinjer ≤ 1). Merk: Histologisk bekreftet brystkarsinom som uttrykker positiv ER (≥1 % tumorceller som uttrykker ER som positive på IHC-farging, anbefalt av ASCO/CAP Guideline Update 2020. I forbindelse med utvidelsesstudien vil kun ER+ IHC-farging ≥10 % bli ansett som ER+ i denne kohorten. Negativ HER2 er definert som IHC 0 eller 1+, eller IHC 2+, men bekreftet av den negative ISH, anbefalt av ASCO/CAP Guideline 2018.

3. Personer i eskaleringsfasen bør ha målbare eller evaluerbare lesjoner ved baseline; Målbare lesjoner kreves i ekspansjonsfasen (RECIST 1.1).
4. ECOG-ytelsesstatus er 0 til 1 og det er ingen forverring i løpet av de 2 ukene før den første dosen.
5. Forventet levetid på minst 3 måneder.
6. Tilstrekkelige organfunksjoner, definert som: ALAT eller ASAT ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN) eller ≤ 5 × ULN med dokumentert leverpåvirkning (som levermetastaser eller en primær biliær svulst) og Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (forsøkspersoner med Gilberts sykdom kan bli registrert med sponsorgodkjenning); Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L, blodplateantall ≥ 80 ×109/L og Hemoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dL, krever ikke vekstfaktor og transfusjonsstøtte i minst 14 dager før screening; Tilstrekkelig nyrefunksjon, kreatininclearance ≥ 60 ml/min (i henhold til Cockcroft og Gault-formelen). Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %.
7. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke godkjent av institusjonell revisjonskomité (IRB) eller uavhengig etisk komité (IEC).
8. Vilje hos menn og kvinner med reproduksjonspotensial til å observere konvensjonell og effektiv prevensjon under behandlingens varighet og 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen; dette kan inkludere barrieremetoder som kondom eller diafragma med sæddrepende gel.

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent allergi mot eventuelle hjelpestoffer av TYK-00540 tabletter (for kombinasjonsmiddel-eskaleringsfase og kombinasjonsekspansjonsfase bør også kjente kontraindikasjoner mot fulvestrant vurderes).
2. Personer med tidligere behandling av: Systemisk antitumorbehandling som standard kjemoterapi, makromolekylært målrettede legemidler og immunologisk medikamentbehandling innen 28 dager før første dose; mottak av endokrin terapi, små molekylmålrettede legemidler og oral fluorouracil innen 14 dager før den første dosen; mottak av nitrosourea og mitomycin innen 6 uker før første dose Større operasjon (unntatt mindre operasjoner som blindtarmbetennelse og tumorbiopsi) innen 4 uker før planlagt oppstart av TYK-00540. Pasienter som har tatt protonpumpehemmere (PPI) innen 7 dager før den første dosen av TYK-00540, eller som krever fortsettelse av behandlingen under studien. Pasienter som fikk og trenger å fortsette behandlingen med medisiner som er kjent for å forlenge QTc-intervallet eller potensielt forårsake Torsade de pointe ventrikkeltakykardi under behandlingen. Deltakelse i andre kliniske studier (unntatt kliniske studier uten intervensjon) innen 28 dager før første dose; Tidligere allogen benmargstransplantasjon.
3. Personer med andre maligniteter eller en historie med andre ondartede svulster, bortsett fra helbredet basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom, karsinom in situ i livmorhalsen, papillær skjoldbruskkjertelkreft, karsinom in situ i brystkanalen eller andre ondartede svulster som har overlevd i mer enn 5 år.
4. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn NCI CTCAE grad 1 ved start av studiebehandlingen med unntak av grad 2 alopecia og tidligere platinaterapirelatert nevropati.
5. Pasienter med primære svulster i sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser som har sviktet lokal terapi. Pasienter som er asymptomatiske eller klinisk stabile og ikke trenger steroider og annen behandling for CNS-metastaser ≥ 28 dager og som er radiografisk stabile under screeningsperioden, kan inkluderes.
6. Personen har symptomer på ryggmargskompresjon på grunn av svulsten.
7. Ukontrollerbar eller dårlig kontrollert effusjon av bryst, mage, bekken eller perikard.
8. Eventuelle baseline 12-avlednings EKG-avvik som kan svekke sikkerheten til forsøkspersonene (som baseline QTc-intervall ≥ 470 msek, komplett venstre grenblokk (LBBB), akutt eller uspesifisert hjerteinfarkt, aktive myokardiske iskemiske ST-T-segmentendringer med klinisk betydning , andre- eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokkering, eller alvorlig bradykardi eller takykardi).
9. Har hatt noe av følgende de siste 6 månedene: hjerteinfarkt, langt QT-syndrom, torsades de pointes, arytmier (dobbelt grenblokk, som høyre grenblokk (RBBB) med venstre fremre eller bakre grenblokk, tredje- grad atrioventrikulær blokkering), ustabil angina, koronar/perifer arterie bypass-transplantasjon, symptomatisk kronisk hjertesvikt (CHF), grad III eller IV hjertefunksjon som definert av New York Heart Association, cerebrovaskulær ulykke, forbigående cerebral iskemi, symptomatisk lungeemboli, og /eller andre klinisk signifikante tromboemboliske sykdomsepisoder. NCI CTCAE ≥ Grad 2 vedvarende arytmi, hvilken som helst grad av atrieflimmer (asymptomatisk ukomplisert atrieflimmer måtte være av ≥ grad 2). Registrering av pasienter som har en implantert hjerterytmeenhet/pacemaker med QTcF > 470 msek må diskuteres av etterforskerne og sponsoren.
10. Personer med en annen sykdom eller medisinsk tilstand som er ustabil eller kan påvirke deres sikkerhet eller etterlevelse av studier, enhver alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, inkludert ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg). Ukontrollert diabetes, aktiv blødning, okulære lesjoner og andre alvorlige mentale, nevrologiske, kardiovaskulære eller luftveissykdommer.

11. Kjente aktive infeksjoner, inkludert humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV), bortsett fra asymptomatiske kroniske HBV- eller HCV-bærere. Aktive HBV-, HCV- eller HIV-infeksjoner er definert som:

    1. Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positivt og HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL eller 500 IE/mL; HBsAg-negative, anti-HBc-positive pasienter har høy risiko for HBV-reaktivering som krever suppressiv antiviral terapi før oppstart av kreftbehandling;
    2. Anti-HCV antistoff positive og HCV-RNA > øvre normal grense definert av steder;
    3. Anti-HIV antistoff positive med ukontrollerte opportunistiske infeksjoner; anti-HIV-antistoff-positivt med CD4+-tall < 350 celler/uL som krever HIV-behandling før kreftbehandlingen; andre tilstander som tillater samtidig ART, men terapien tolereres ikke, og at toksisitetene forveksles med toksisiteter i undersøkelser.
12. Anamnese med positivt diagnostisert interstitiell lungesykdom eller interstitiell lungebetennelse (ILD), medikamentindusert ILD eller strålingspneumonitt som krever hormonbehandling, eller tegn på aktiv ILD (f. symptomer som ikke er egnet for registrering i etterforskerens vurdering eller høyrisikofaktorer som kan forårsake interstitiell lungesykdom og ikke er egnet for registrering.
13. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter ved screening som kan påvirke inntak, transport eller absorpsjon av legemidler (som dysfagi, ukontrollerbar kvalme og oppkast, aktivt magesår, ulcerøs kolitt, Crohns sykdom, kronisk diaré, intestinal obstruksjon, magesykdommer som krever langvarig administrering av PPI uten kur, etc.).
14. Klinisk signifikant hyperkoagulabilitet.
15. Gravide og ammende kvinner.
16. Forsøkspersoner som etter etterforskerens mening ikke ville være egnet for deltakelse i denne studien (f.eks. ikke i tråd med behandlingen av forsøkspersonens beste utbytte, fagkomplianse osv.).