En undersøgelse af TYK-00540 hos voksne patienter med solide tumorer (ASOTIAPWST)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år.

2. I enkeltstof-eskaleringsfasen skal forsøgspersoner opfylde følgende kriterium ved screening: Histologisk eller cytologisk bekræftede lokalt fremskredne/metastatiske solide tumorer, der ikke har, svigtet eller intolereret standardbehandling (SOC). I enkeltmiddel-ekspansionsfasen, forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier ved screening: Kohorte 1: Histologisk eller cytologisk bekræftet platinresistent HGSOC (platinresistent: reagerer først på behandling med lægemidler, der indeholder platin, men kommer derefter tilbage inden for en periode på 6 måneder; kun kvindelige forsøgspersoner vil blive indskrevet). Kohorte 2: Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden/metastatisk TNBC, som har modtaget to linjer med standardbehandling (SOC), inklusive:

   1. Enhver tidligere behandling kan betragtes som en af ​​SOC-regimerne, hvis den udføres på patienter med receptorstatus som triple-negativ, uanset den tidligere patologiske type;
   2. For patienter, hvis behandling er blevet ændret på grund af intolerance over for toksicitet, kan de utålelige regimer inkluderes som en af ​​de tidligere standarder for plejeregimer;
   3. For neoadjuverende og/eller adjuverende kemoterapi, hvis tilbagefald eller sygdomsprogression til lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom forekommer under behandlingen eller inden for 12 måneder efter seponering af behandlingen (mindst 2 cyklusser er afsluttet), vil det blive betragtet som et af SOC-regimerne ;
   4. For patienter med dokumenterede kimlinie BRCA1/BRCA2-mutationer, hvis de er blevet behandlet med en godkendt PARP-hæmmer, kan PARP-hæmmeren betragtes som en af ​​de 2 linjer af tidligere SOC-regimer, der kræves.

   I kombinations-middel-eskalerings- og kombinationsudvidelsesfasen (kohorte 3) skal forsøgspersoner opfylde følgende kriterier ved screening: ER+/HER2-brystkræft med personer, der er recidiverende eller progredieret efter behandling med CDK4/6-hæmmere (ingen forudgående behandling af fulvestrant eller andre SERD'er, SERCA; ingen kontraindikationer for brugen af ​​fulvestrant; for lokalt fremskredne eller metastatiske sygdomsstadier, antallet af kemoterapilinjer ≤ 1). Bemærk: Histologisk bekræftet brystcarcinom, der udtrykker positiv ER (≥1 % tumorceller, der udtrykker ER som positive på IHC-farvning, anbefalet af ASCO/CAP Guideline Update 2020. Med henblik på ekspansionsundersøgelsen vil kun ER+ IHC-farvning ≥10 % blive betragtet som ER+ i denne kohorte. Negativ HER2 er defineret som IHC 0 eller 1+ eller IHC 2+, men bekræftet af den negative ISH, anbefalet af ASCO/CAP Guideline 2018.

3. Forsøgspersoner i eskaleringsfasen bør have målbare eller evaluerbare læsioner ved baseline; Målbare læsioner påkrævet i ekspansionsfasen (RECIST 1.1).
4. ECOG præstationsstatus er 0 til 1, og der er ingen forringelse i de 2 uger før den første dosis.
5. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
6. Tilstrækkelige organfunktioner, defineret som: ALAT eller ASAT ≤ 2,5×den øvre grænse for normal (ULN) eller ≤ 5 ×ULN med dokumenteret leverpåvirkning (såsom levermetastase eller en primær galdetumor) og Total bilirubin ≤ 1,5 ×ULN (personer med Gilberts sygdom kan tilmeldes med sponsorgodkendelse); Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Trombocyttal ≥ 80 × 109/L og hæmoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dL, der ikke kræver vækstfaktor og transfusionsstøtte i mindst 14 dage før screening; Tilstrækkelig nyrefunktion, kreatininclearance ≥ 60 ml/min (Ifølge Cockcroft og Gault-formlen). Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50%.
7. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke godkendt af institutionel revisionsudvalg (IRB) eller uafhængig etisk komité (IEC).
8. Vilje hos mænd og kvinder med reproduktionspotentiale til at observere konventionel og effektiv prævention under behandlingens varighed og 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; dette kan omfatte barrieremetoder såsom kondom eller diafragma med sæddræbende gel.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt allergi over for eventuelle hjælpestoffer af TYK-00540 tabletter (ved kombinationsmiddel-eskaleringsfase og kombinationsudvidelsesfase bør kendte kontraindikationer for fulvestrant også tages i betragtning).
2. Personer med tidligere behandling af: Systemisk antitumorbehandling såsom standard kemoterapi, makromolekylært målrettede lægemidler og immunologisk lægemiddelbehandling inden for 28 dage før den første dosis; modtagelse af endokrin terapi, små molekyle målrettede lægemidler og oral fluorouracil inden for 14 dage før den første dosis; modtagelse af nitrosoureas og mitomycin inden for 6 uger før den første dosis Større operation (undtagen mindre operationer såsom blindtarmsbetændelse og tumorbiopsi) inden for 4 uger før den planlagte start af TYK-00540. Forsøgspersoner, der har taget protonpumpehæmmere (PPI'er) inden for 7 dage før den første dosis af TYK-00540, eller som kræver fortsættelse af behandlingen under undersøgelsen. Forsøgspersoner, der modtog og skal fortsætte behandlingen med medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet eller potentielt forårsage Torsade de pointe ventrikulær takykardi under behandlingen. Deltagelse i andre kliniske forsøg (eksklusive ikke-interventionelle lægemiddel kliniske forsøg) inden for 28 dage før den første dosis; Forudgående allogen knoglemarvstransplantation.
3. Personer med andre ondartede sygdomme eller en historie med andre ondartede tumorer, bortset fra helbredt basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom, carcinom in situ i livmoderhalsen, papillær thyreoideacancer, carcinom in situ i brystkanalen eller andre ondartede tumorer, har overlevet i mere end 5 år.
4. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end NCI CTCAE Grad 1 på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandling med undtagelse af Grad 2 alopeci og tidligere platinterapi relateret neuropati.
5. Patienter med tumorer i primært centralnervesystem (CNS) eller CNS-metastaser, der har svigtet lokal terapi. Patienter, som er asymptomatiske eller klinisk stabile og ikke har behov for steroider og andre behandlinger for CNS-metastaser ≥ 28 dage og er radiografisk stabile i screeningsperioden, kan tilmeldes.
6. Forsøgspersonen har symptomer på rygmarvskompression på grund af tumoren.
7. Ukontrollerbar eller dårligt kontrolleret effusion af bryst, mave, bækken eller perikardium.
8. Enhver baseline 12-aflednings EKG abnormitet, som kan forringe sikkerheden af ​​forsøgspersoner (såsom baseline QTc interval ≥ 470 msek, komplet venstre bundt grenblok (LBBB), akut eller uspecificeret myokardieinfarkt, aktive myokardieiskæmiske ST-T segmentændringer med klinisk betydning , anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering eller svær bradykardi eller takykardi).
9. Har haft en eller flere af følgende inden for de seneste 6 måneder: myokardieinfarkt, langt QT-syndrom, torsades de pointes, arytmier (dobbeltbundt grenblok, såsom højre grenblok (RBBB) med venstre for- eller posterior grenblok, tredje- grad atrioventrikulær blokering), ustabil angina, koronar/perifer arterie bypasstransplantation, symptomatisk kronisk hjertesvigt (CHF), grad III eller IV hjertefunktion som defineret af New York Heart Association, cerebrovaskulær ulykke, forbigående cerebral iskæmi, symptomatisk lungeemboli og /eller andre klinisk signifikante tromboemboliske sygdomsepisoder. NCI CTCAE ≥ Grad 2 vedvarende arytmi, enhver grad af atrieflimren (asymptomatisk ukompliceret atrieflimren skulle være af ≥ grad 2). Tilmelding af patienter, der har en implanteret hjerterytmeanordning/pacemaker med QTcF > 470 msek, skal diskuteres af efterforskerne og sponsoren.
10. Personer med enhver anden sygdom eller medicinsk tilstand, som er ustabil eller kan påvirke deres sikkerhed eller undersøgelsesoverholdelse, enhver alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg). Ukontrolleret diabetes, aktiv blødning, øjenlæsioner og andre alvorlige psykiske, neurologiske, kardiovaskulære eller luftvejssygdomme.

11. Kendte aktive infektioner, herunder humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) infektion, bortset fra asymptomatiske kroniske HBV- eller HCV-bærere. Aktive HBV-, HCV- eller HIV-infektioner er defineret som:

    1. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv og HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL eller 500 IE/mL; HBsAg-negative, anti-HBc-positive patienter har høj risiko for HBV-reaktivering, som kræver suppressiv antiviral terapi før påbegyndelse af cancerterapi;
    2. Anti-HCV antistof positiv og HCV-RNA > øvre normal grænse defineret af steder;
    3. Anti-HIV antistof positivt med ukontrollerede opportunistiske infektioner; anti-HIV-antistof-positivt med CD4+-antal < 350 celler/uL, der kræver HIV-behandling forud for cancerbehandlingen; andre tilstande, der tillader samtidig ART, men terapien tolereres ikke, og at toksiciteterne forveksles med toksiciteter for undersøgelseslægemidler.
12. Anamnese med positivt diagnosticeret interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse (ILD), lægemiddelinduceret ILD eller strålingspneumonitis, der kræver hormonbehandling, eller tegn på aktiv ILD (f. symptomer, som ikke er egnede til indskrivning i investigators vurdering, eller de højrisikofaktorer, som kan forårsage interstitiel lungesygdom og ikke er egnede til indskrivning.
13. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter ved screening, der kan påvirke indtagelse, transport eller absorption af lægemidler (såsom dysfagi, ukontrollerbar kvalme og opkastning, aktivt mavesår, colitis ulcerosa, Crohns sygdom, kronisk diarré, intestinal obstruktion, mavesygdomme, der kræver langvarig administration af PPI'er uden kur osv.).
14. Klinisk signifikant hyperkoagulabilitet.
15. Gravide og ammende kvinder.
16. Forsøgspersoner, som efter investigators opfattelse ikke ville være egnede til deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. ikke i overensstemmelse med behandlingen af ​​forsøgspersonens bedste udbytte, emneefterlevelse osv.).