Eine Studie zu TYK-00540 bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren (ASOTIAPWST)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre.

2. In der Einzelwirkstoff-Eskalationsphase sollten die Probanden beim Screening das folgende Kriterium erfüllen: Histologisch oder zytologisch bestätigte lokal fortgeschrittene/metastasierende solide Tumoren, die keine Standardbehandlung (Standard of Care, SOC) haben, versagen oder nicht tolerieren. In der Einzelwirkstoff-Expansionsphase Die Probanden sollten beim Screening die folgenden Kriterien erfüllen: Kohorte 1: Histologisch oder zytologisch bestätigtes platinresistentes HGSOC (Platin-resistent: reagiert zunächst auf die Behandlung mit Arzneimitteln, die Platin enthalten, kehrt dann aber innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten zurück; nur weibliche Probanden werden betroffen sein eingeschrieben). Kohorte 2: Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener/metastasierter TNBC, die zwei Standardtherapien (SOC) erhalten haben, darunter:

   1. Jede vorherige Behandlung kann als eines der SOC-Regime betrachtet werden, wenn sie bei Patienten mit dem Rezeptorstatus „dreifach negativ“ durchgeführt wird, unabhängig vom vorherigen pathologischen Typ;
   2. Für Patienten, deren Behandlung aufgrund einer Unverträglichkeit gegenüber Toxizität geändert wurde, können die unverträglichen Behandlungspläne als einer der vorherigen Standards für Behandlungspläne aufgenommen werden;
   3. Wenn bei neoadjuvanter und/oder adjuvanter Chemotherapie während der Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Absetzen der Behandlung (mindestens 2 Zyklen wurden abgeschlossen) ein Rückfall oder ein Fortschreiten der Erkrankung zu einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung auftritt, wird diese als eines der SOC-Regime betrachtet ;
   4. Bei Patienten mit dokumentierten BRCA1/BRCA2-Keimbahnmutationen kann der PARP-Inhibitor, wenn er mit einem zugelassenen PARP-Inhibitor behandelt wurde, als eine der beiden zuvor erforderlichen SOC-Therapien betrachtet werden.

   In der Kombinationswirkstoff-Eskalations- und Kombinationsexpansionsphase (Kohorte 3) sollten die Probanden beim Screening die folgenden Kriterien erfüllen: ER+/HER2-Brustkrebs, bei denen nach der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren ein Rückfall oder eine Progression aufgetreten ist (keine vorherige Behandlung mit Fulvestrant oder …). andere SERDs, SERCA; keine Kontraindikationen für den Einsatz von Fulvestrant; für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Krankheitsstadien ist die Anzahl der Chemotherapielinien ≤ 1). Hinweis: Histologisch bestätigtes Brustkarzinom mit positivem ER (≥ 1 % Tumorzellen, die ER exprimieren, als positiv bei IHC-Färbung, empfohlen durch ASCO/CAP Guideline Update 2020). Für die Zwecke der Erweiterungsstudie wird in dieser Kohorte nur eine ER+-IHC-Färbung ≥ 10 % als ER+ betrachtet. Negatives HER2 ist als IHC 0 oder 1+ oder IHC 2+ definiert, wird jedoch durch den negativen ISH bestätigt, der in der ASCO/CAP-Richtlinie 2018 empfohlen wird.

3. Probanden in der Eskalationsphase sollten zu Studienbeginn messbare oder auswertbare Läsionen aufweisen; In der Expansionsphase sind messbare Läsionen erforderlich (RECIST 1.1).
4. Der ECOG-Leistungsstatus liegt bei 0 bis 1 und in den 2 Wochen vor der ersten Dosis kam es zu keiner Verschlechterung.
5. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
6. Angemessene Organfunktionen, definiert als: ALT oder AST ≤ 2,5 × der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5 × ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung (z. B. Lebermetastasen oder ein primärer Gallentumor) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Probanden). mit Gilbert-Krankheit können mit Zustimmung des Sponsors eingeschrieben werden); Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 80 × 109/L und Hämoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dl, keine Wachstumsfaktor- und Transfusionsunterstützung für mindestens 14 Tage vor dem Screening erforderlich; Ausreichende Nierenfunktion, Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (gemäß der Formel von Cockcroft und Gault). Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %.
7. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die vom Institutional Review Board (IRB) oder der unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde.
8. Bereitschaft von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, während der Behandlungsdauer und 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine konventionelle und wirksame Empfängnisverhütung einzuhalten; Dazu können Barrieremethoden wie Kondome oder Diaphragmen mit Spermizidgel gehören.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie gegen einen der Hilfsstoffe von TYK-00540-Tabletten (für die Eskalationsphase der Kombinationswirkstoffe und die Expansionsphase der Kombinationswirkstoffe sollten auch bekannte Kontraindikationen für Fulvestrant berücksichtigt werden).
2. Probanden mit vorheriger Therapie von: Systemischer Antitumorbehandlung wie Standard-Chemotherapie, makromolekularen gezielten Arzneimitteln und immunologischer Arzneimitteltherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; Empfang einer endokrinen Therapie, zielgerichteter niedermolekularer Medikamente und oralem Fluorouracil innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis; Einnahme von Nitrosoharnstoffen und Mitomycin innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis. Größere Operation (mit Ausnahme kleinerer Operationen wie Blinddarmentzündung und Tumorbiopsie) innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Beginn von TYK-00540. Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von TYK-00540 Protonenpumpenhemmer (PPIs) eingenommen haben oder während der Studie eine Fortsetzung der Therapie benötigen. Probanden, die eine Behandlung mit Medikamenten erhielten und fortsetzen müssen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern oder während der Behandlung möglicherweise eine ventrikuläre Tachykardie vom Typ Torsade de pointe verursachen. Teilnahme an anderen klinischen Studien (mit Ausnahme nicht-interventioneller klinischer Arzneimittelstudien) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
3. Personen mit anderen bösartigen Erkrankungen oder einer Vorgeschichte anderer bösartiger Tumoren, mit Ausnahme von geheiltem Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinomen, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, papillärem Schilddrüsenkrebs, Carcinoma in situ des Brustgangs oder anderen bösartigen Tumoren überlebt seit mehr als 5 Jahren.
4. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung höher als NCI CTCAE Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie Grad 2 und Neuropathie im Zusammenhang mit einer früheren Platintherapie.
5. Patienten mit primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen, bei denen die lokale Therapie versagt hat. Patienten, die asymptomatisch oder klinisch stabil sind und keine Steroide oder andere Behandlungen für ZNS-Metastasen ≥ 28 Tage benötigen und während des Screening-Zeitraums radiologisch stabil sind, können aufgenommen werden.
6. Die Person weist aufgrund des Tumors Symptome einer Rückenmarkskompression auf.
7. Unkontrollierbarer oder schlecht kontrollierter Erguss in Brust, Bauch, Becken oder Perikard.
8. Alle 12-Kanal-EKG-Ausgangsanomalien, die die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen können (z. B. Ausgangs-QTc-Intervall ≥ 470 ms, vollständiger Linksschenkelblock (LBBB), akuter oder nicht näher bezeichneter Myokardinfarkt, aktive myokardiale ischämische ST-T-Segmentveränderungen mit klinischer Bedeutung , AV-Block zweiten oder dritten Grades oder schwere Bradykardie oder Tachykardie).
9. In den letzten 6 Monaten eine der folgenden Erkrankungen erlitten haben: Myokardinfarkt, langes QT-Syndrom, Torsades de pointes, Arrhythmien (Doppelschenkelblock, wie z. B. Rechtsschenkelblock (RSB) mit linkem Vorder- oder Hinterastblock, Drittschenkelblock) Grad atrioventrikulärer Block), instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, symptomatische chronische Herzinsuffizienz (CHF), Herzfunktion Grad III oder IV gemäß Definition der New York Heart Association, zerebrovaskulärer Unfall, vorübergehende zerebrale Ischämie, symptomatische Lungenembolie und /oder andere klinisch bedeutsame thromboembolische Erkrankungsepisoden. NCI CTCAE ≥ Grad 2 persistierende Arrhythmie, jeder Grad von Vorhofflimmern (asymptomatisches unkompliziertes Vorhofflimmern musste ≥ Grad 2 sein). Die Aufnahme von Patienten mit einem implantierten Herzrhythmusgerät/Schrittmacher mit QTcF > 470 ms muss mit den Prüfärzten und dem Sponsor besprochen werden.
10. Probanden mit einer anderen Krankheit oder einem medizinischen Zustand, der instabil ist oder ihre Sicherheit oder Studiencompliance beeinträchtigen könnte, mit einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Unkontrollierter Diabetes, aktive Blutungen, Augenläsionen und andere schwere psychische, neurologische, kardiovaskuläre oder Atemwegserkrankungen.

11. Bekannte aktive Infektionen, einschließlich Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV), außer bei asymptomatischen chronischen HBV- oder HCV-Trägern. Aktive HBV-, HCV- oder HIV-Infektionen sind definiert als:

    1. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und HBV-DNA ≥ 2000 cps/ml oder 500 IU/ml; Bei HBsAg-negativen, Anti-HBc-positiven Patienten besteht ein hohes Risiko einer HBV-Reaktivierung, die vor Beginn der Krebstherapie eine supprimierende antivirale Therapie benötigen;
    2. Anti-HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA > oberer normaler Grenzwert, definiert durch die Standorte;
    3. Anti-HIV-Antikörper positiv mit unkontrollierten opportunistischen Infektionen; Anti-HIV-Antikörper-positiv mit einer CD4+-Zahl von < 350 Zellen/µL, die vor der Krebsbehandlung eine HIV-Therapie erfordert; andere Erkrankungen, die eine gleichzeitige ART erlauben, die Therapie jedoch nicht vertragen wird und dass die Toxizitäten mit den Toxizitäten von Prüfpräparaten verwechselt werden.
12. Anamnese einer positiv diagnostizierten interstitiellen Lungenerkrankung oder interstitiellen Pneumonie (ILD), einer medikamenteninduzierten ILD oder einer Strahlenpneumonitis, die eine Hormontherapie erfordert, oder Anzeichen einer aktiven ILD (z. B. akute oder fortschreitende Pneumonitis/Lungenfibrose zu Studienbeginn) oder der Lunge Symptome, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme geeignet sind, oder Hochrisikofaktoren, die eine interstitielle Lungenerkrankung verursachen können und nicht für die Aufnahme geeignet sind.
13. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien beim Screening, die die Einnahme, den Transport oder die Absorption von Arzneimitteln beeinträchtigen können (wie z. B. Dysphagie, unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen, aktives Magengeschwür, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, chronischer Durchfall, Darmverschluss, Magenerkrankungen, die eine Langzeitverabreichung erfordern von PPIs ohne Heilung usw.).
14. Klinisch signifikante Hyperkoagulabilität.
15. Schwangere und stillende Frauen.
16. Probanden, die nach Meinung des Prüfers nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet wären (z. B. nicht im Einklang mit der Behandlung des besten Nutzens des Probanden, der Compliance des Probanden usw.).