Un estudio de TYK-00540 en pacientes adultos con tumores sólidos (ASOTIAPWST)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años.

2. En la fase de escalada de agente único, los sujetos deben cumplir el siguiente criterio en la selección: Tumores sólidos metastásicos/localmente avanzados confirmados histológicamente o citológicamente que no tienen un estándar de atención (SOC, por sus siglas en inglés), fallido o intolerado. En la fase de expansión de agente único, Los sujetos deben cumplir los siguientes criterios en la selección: Cohorte 1: HGSOC resistente al platino confirmado histológica o citológicamente (resistente al platino: responde al principio al tratamiento con medicamentos que contienen platino, pero luego regresa dentro de un período de 6 meses; solo las mujeres serán matriculados). Cohorte 2: TNBC localmente avanzado/metastásico confirmado histológicamente o citológicamente que han recibido dos líneas de regímenes de atención estándar (SOC), que incluyen:

   1. Cualquier tratamiento previo puede considerarse como uno de los regímenes SOC si se ejecuta en pacientes con un estado de receptor triple negativo sin importar el tipo patológico previo;
   2. Para los pacientes cuyo tratamiento se ha modificado debido a la intolerancia a la toxicidad, los regímenes intolerables pueden incluirse como uno de los regímenes de atención estándar anteriores;
   3. Para la quimioterapia neoadyuvante y/o adyuvante, si se produce una recaída o progresión de la enfermedad a una enfermedad localmente avanzada o metastásica durante el tratamiento o dentro de los 12 meses posteriores a la interrupción del tratamiento (se han completado al menos 2 ciclos), se considerará como uno de los regímenes SOC. ;
   4. Para los pacientes con mutaciones documentadas de la línea germinal BRCA1/BRCA2, si han sido tratados con un inhibidor de PARP aprobado, entonces el inhibidor de PARP puede considerarse como una de las 2 líneas de regímenes SOC previos necesarios.

   En la fase de escalada de agentes combinados y expansión de la combinación (cohorte 3), los sujetos deben cumplir los siguientes criterios en la selección: cáncer de mama ER+/HER2 con recaída o progresión después del tratamiento con inhibidores de CDK4/6 (sin tratamiento previo con fulvestrant o otros SERD, SERCA; no hay contraindicaciones para el uso de fulvestrant; para estadios de enfermedad localmente avanzada o metastásica, el número de líneas de quimioterapia ≤ 1). Nota: Carcinoma de mama confirmado histológicamente que expresa ER positivo (≥1% de células tumorales que expresan ER como positivo en la tinción IHC, recomendado por la Actualización de directrices 2020 de ASCO/CAP. A los efectos del estudio de expansión, solo la tinción ER+ IHC ≥10 % se considerará ER+ en esta cohorte. HER2 negativo se define como IHC 0 o 1+, o IHC 2+ pero confirmado por el ISH negativo, recomendado por la Guía ASCO/CAP 2018.

3. Los sujetos en la fase de escalada deben tener lesiones mensurables o evaluables al inicio del estudio; Lesiones mensurables requeridas en la fase de expansión (RECIST 1.1).
4. El estado funcional ECOG es de 0 a 1 y no hay deterioro en las 2 semanas previas a la primera dosis.
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Funciones orgánicas adecuadas, definidas como: ALT o AST ≤ 2,5 × el límite superior normal (LSN) o ≤ 5 × LSN con afectación hepática documentada (como metástasis hepática o un tumor biliar primario) y bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (sujetos con la enfermedad de Gilbert pueden inscribirse con la aprobación del Patrocinador); Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 80 × 109/L y hemoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dL, sin necesidad de factor de crecimiento ni soporte transfusional durante al menos 14 días antes del cribado; Función renal adecuada, aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (Según fórmula de Cockcroft y Gault). Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%.
7. Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito aprobado por la junta de revisión institucional (IRB) o el comité de ética independiente (IEC).
8. Voluntad de hombres y mujeres en edad fértil de observar métodos anticonceptivos convencionales y eficaces durante la duración del tratamiento y 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; esto puede incluir métodos de barrera como condón o diafragma con gel espermicida.

Criterio de exclusión:

1. Alergia conocida a cualquier excipiente de las tabletas TYK-00540 (para la fase de escalada de agentes combinados y la fase de expansión de combinación, también se deben considerar las contraindicaciones conocidas de fulvestrant).
2. Sujetos con terapia previa de: Tratamiento antitumoral sistémico como quimioterapia estándar, fármacos macromoleculares dirigidos y terapia con fármacos inmunológicos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; recibir terapia endocrina, fármacos dirigidos a moléculas pequeñas y fluorouracilo oral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis; recepción de nitrosoureas y mitomicina dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis Cirugía mayor (excepto cirugías menores como apendicitis y biopsia de tumores) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de TYK-00540. Sujetos que hayan tomado inhibidores de la bomba de protones (IBP) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de TYK-00540, o que requieran la continuación de la terapia durante el estudio. Sujetos que estaban recibiendo y necesitan continuar tratamiento con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc o que potencialmente causan taquicardia ventricular Torsade de pointe durante el tratamiento. Participación en otros ensayos clínicos (excluidos ensayos clínicos de medicamentos no intervencionistas) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis; Alotrasplante previo de médula ósea.
3. Sujetos con otras neoplasias malignas o antecedentes de otros tumores malignos, excepto carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas curado, carcinoma in situ de cuello uterino, cáncer papilar de tiroides, carcinoma in situ del conducto mamario u otros tumores malignos que han sobrevivido durante más de 5 años.
4. Cualquier toxicidad no resuelta de una terapia previa superior al Grado 1 del NCI CTCAE en el momento de iniciar el tratamiento del estudio, con excepción de la alopecia de Grado 2 y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino.
5. Pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) o metástasis en el SNC en los que ha fracasado la terapia local. Se pueden inscribir pacientes asintomáticos o clínicamente estables que no requieran esteroides ni otros tratamientos para metástasis en el SNC ≥ 28 días y que estén radiográficamente estables durante el período de selección.
6. El sujeto presenta síntomas de compresión de la médula espinal debido al tumor.
7. Derrame incontrolable o mal controlado de tórax, abdomen, pelvis o pericardio.
8. Cualquier anomalía basal del ECG de 12 derivaciones que pueda afectar la seguridad de los sujetos (como intervalo QTc basal ≥ 470 ms, bloqueo completo de rama izquierda (BRI), infarto de miocardio agudo o no especificado, cambios isquémicos activos del segmento ST-T del miocardio con importancia clínica , bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado, o bradicardia o taquicardia grave).
9. Ha tenido cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses: infarto de miocardio, síndrome de QT largo, torsades de pointes, arritmias (bloqueo de rama doble, como bloqueo de rama derecha (BRD) con bloqueo de rama anterior o posterior izquierda, bloqueo de tercera rama). bloqueo auriculoventricular de grado), angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca crónica (ICC) sintomática, función cardíaca de grado III o IV según lo define la Asociación del Corazón de Nueva York, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria, embolia pulmonar sintomática y /u otros episodios de enfermedad tromboembólica clínicamente significativos. NCI CTCAE ≥ Grado 2 arritmia persistente, cualquier grado de fibrilación auricular (se requería que la fibrilación auricular asintomática no complicada fuera de ≥ Grado 2). Los investigadores y el patrocinador deben discutir la inscripción de pacientes que tienen implantado un dispositivo de ritmo cardíaco/marcapasos con QTcF > 470 ms.
10. Sujetos con cualquier otra enfermedad o condición médica que sea inestable o que pueda afectar su seguridad o el cumplimiento del estudio, cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg). Diabetes no controlada, sangrado activo, lesiones oculares y otras enfermedades graves del sistema mental, neurológico, cardiovascular o respiratorio.

11. Infecciones activas conocidas, incluidas las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), excepto en el caso de portadores crónicos asintomáticos del VHB o del VHC. Las infecciones activas por VHB, VHC o VIH se definen como:

    1. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ADN-VHB ≥ 2000 cps/mL o 500 UI/mL; Los pacientes con HBsAg negativo y anti-HBc positivo tienen un alto riesgo de reactivación del VHB y requieren terapia antiviral supresora antes de iniciar la terapia contra el cáncer;
    2. Anticuerpos anti-VHC positivos y ARN-VHC > límite normal superior definido por sitios;
    3. Anticuerpos anti-VIH positivos con infecciones oportunistas no controladas; anticuerpos anti-VIH positivos con recuento de CD4+ < 350 células/uL que requiere terapia contra el VIH antes del tratamiento del cáncer; otras condiciones que permiten el TAR concurrente pero la terapia no se tolera y que las toxicidades se confunden con las toxicidades de los fármacos en investigación.
12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial (EPI) diagnosticada positivamente, EPI inducida por fármacos o neumonitis por radiación que requiera terapia hormonal, o cualquier evidencia de EPI activa (p. ej., neumonitis/fibrosis pulmonar progresiva o de inicio agudo al inicio del estudio), o enfermedad pulmonar. síntomas que no son adecuados para la inscripción a juicio del investigador o los factores de alto riesgo que pueden causar enfermedad pulmonar intersticial y no son adecuados para la inscripción.
13. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas en el momento del examen que pueden afectar la ingesta, el transporte o la absorción de medicamentos (como disfagia, náuseas y vómitos incontrolables, úlcera gástrica activa, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diarrea crónica, obstrucción intestinal, enfermedades gástricas que requieren administración a largo plazo de IBP sin cura, etc.).
14. Hipercoagulabilidad clínicamente significativa.
15. Mujeres embarazadas y lactantes.
16. Sujetos que, en opinión del investigador, no serían aptos para participar en este estudio (p. ej., no alineados con el tratamiento del mejor beneficio del sujeto, cumplimiento del sujeto, etc.).